从全球专利分析看合成生物学技术发展趋势

陈大明，周光明，2，刘晓，范月蕾，王跃，毛开云，张学博，熊燕，2

（1中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海200031；2中国科学院大学 北京100049）

生命科学与工程学、系统科学、信息科学、合成科学的交叉融合，不仅使人类对于生命本质的认知从“格物致知”上升至“建物致知”［1］，同时也为健康、资源、环境、工业、农业等领域的重大问题解决提供了新途径。专利文献是记载合成生物学技术发展的重要信息载体，对其的检索、统计、分析可用于揭示合成生物学发展的技术生命周期，透视合成生物学发展的技术脉络，剖析合成生物学领域的竞争格局，启示合成生物学领域的技术发展空间、专利布局空间和知识产权运营策略。本文基于对合成生物学专利的系统性检索和分析，梳理合成生物学的发展态势，以期为合成生物学技术的开发、专利运营等提供决策参考。

1 会聚理念和多元资助，促进合成生物学快速发展

21世纪以来，基因线路的工程化开发，开启了合成生物学的“会聚”（Convergence）发展历程［2］。随后，在各国政府的科技战略和强力支持下，基础研究率先快速发展，研究论文产出不断增加；经过10年左右的发展，合成生物学技术的应用开发蓄势而发，专利申请量进入快速增长期；又经过5年左右的发展，投资者对于合成生物学领域的高度关注和开发热情，多元资金的投入，使合成生物学企业的融资额不断攀高，进一步促进了相关技术的应用和产品的开发（图1）。

从2000—2019年的发展历程来看，合成生物学的发展大体经历了4个阶段。第一阶段（2005年以前）：以基因线路在代谢工程领域的应用为代表，这一时期的典型成果是青蒿素前体在大肠杆菌中的合成［4］。第二阶段（2005—2011年）：基础研究快速发展，年度的专利申请量较之前并未有显著增加，合成生物学研究开发总体上处于工程化理念日渐深入、使能技术平台得到重视、工程方法和工具不断积淀的阶段，体现出“工程生物学”的早期发展特点。第三阶段（2011—2015年）：基因组编辑的效率大幅提升，合成生物学技术开发和应用不断拓展，其应用领域从生物基化学品、生物能源扩展至疾病诊断、药物和疫苗开发、作物育种、环境监测等诸多领域。第四阶段（2015年以后）：合成生物学的“设计—构建—测试”（Design-Build-Test，DBT）循环扩展至“设计—构建—测试—学习”（Design-Build-Test-Learn，DBTL），“半导体合成生物学”（Semiconductor Synthetic Biology）、“工程生物学”（Engineering Biology）等理念或学科的提出，生物技术与信息技术融合发展的特点愈加明显。

图1 2001—2019年合成生物学的论文、专利和融资和企业发展情况Fig.1 Papers,patents,financing,and corporate development related to synthetic biology from 2001 to 2009

在过去约20年的发展历程中，美国合成生物学的研究、开发和应用总体上处于领先地位。这一方面得益于政府、基金组织、风险投资集团及企业等构成多元的资助体系，引导了一批合成生物学新兴企业的建立，另一方面也源于大力倡导的学科“会聚”理念和研究范式。“会聚”［5］理念的进一步落实，体现在其政府、产业界、学术界等率先对“工程生物学”［6］和“半导体合成生物学”［7］等领域路线图的广泛讨论和制定实施。

2 合成生物学技术的专利布局和知识图谱

2.1 合成生物学企业的专利布局

经历了上述4个发展阶段后，一批合成生物学企业得以成长，许多以传统化工、医药产品开发为主的企业也将目光投向合成生物学，在元件、基因合成、生物设计、基因编辑技术，以及基因治疗、细胞治疗、疫苗、化学品、生物材料、生物能源、农业和食品等应用领域进行专利布局，开发相关的产品。其中，Agilent Technologies等科学仪器企业较早从事DNA合成仪的开发，而Twist Bioscience等企业则是基于芯片的DNA合成开发的代表（表1）。

元件的标准化开发是合成生物学发展的基础，Pivot Bio等企业已经在模块化的DNA分子开发等方面作了布局，而Synthorx在非天然核苷酸技术方面的发展也已受到业界的广泛关注。在底盘细胞、设计工具和基因编辑工具方面，美国、英国等国家（地区）的企业已经开始了较为系统的专利布局（表2）。

在疫苗开发、基因治疗、细胞治疗、治疗用微生物开发等医学领域，合成生物学的应用前景广阔。Sarepta Therapeutics等成立较早的企业，在21世纪初已将目光投向了合成生物学，而2010以来更是有一大批致力于治疗应用的合成生物学企业得以创立（表3）。

表1 核酸与基因组合成企业的技术或产品其代表性专利（例举）Tab.1 Enterprise technologies and products of nucleic acids&gene synthesis and their representative patents

表2 合成生物学元件、底盘细胞、设计工具和基因编辑企业的技术或产品及其代表性专利（例举）Tab.2 Enterprise technologies and products of synthetic biology elements,chassis cells,design tools,gene editing and their representative patents

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表3 合成生物学在疫苗和治疗领域应用的企业技术或产品及其代表性专利（例举）Tab.3 Enterprise technologies and products of synthetic biology in vaccines and therapeutics and their representative patents

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除直接应用于疫苗和治疗领域外，合成生物学在医用蛋白的生产或医学研发中或也发挥重要作用，因而Bristol-Myers Squibb、Gilead Sciences、Astrazeneca也已将目光投向合成生物学。此外，合成生物学在生物基化学品的合成、生物材料、生物能源、现代农业、环境治理等领域也有着广泛的应用前景（表4）。

表4 合成生物学在其他领域应用企业的技术或产品及其代表性专利（例举）Tab.4 Enterprise technologies and products of synthetic biology in other areas and their representative patents

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2.2 合成生物学技术的知识图谱

在合成生物学领域的专利权人中，除企业专利权人外，高校、研究机构布局了较多的专利。本文通过以下方法对合成生物学技术的发展进行系统梳理，绘制了合成生物学技术知识图谱（图2）：首先，通过对合成生物学代表性企业的专利技术进行解析、梳理、归纳，总结其关键的技术主题或技术内容。其次，针对这一主题的技术内容，对专利进行扩展检索，总结凝练同一技术主题下所涉的其他相关技术内容。再次，根据技术主题间的关联、同一发明人或同一专利权人的技术关联、专利间引证关系，通过知识图谱的形式描绘合成生物学专利的技术内容关系。最后，基于非专利信息的检索，对合成生物学技术的知识图谱进行了补充完善。

基于专利分析的知识图谱的绘制，目的在于减少交互过程中的“信息不对称”、构建适于合成生物学技术发展的“知识‘底盘’”贯穿技术发展和转化应用的整个价值链。图谱绘制的基本思路是，将单个专利所对应的技术点设想为基本的“元件”，多个相关“元件”构成“模块”，不同“模块”的组合体构成“线路”，若干“线路”的专利或可构成专利池。

图2 合成生物学技术的知识图谱Fig.2 Knowledge map for synthetic biology technologies

在合成生物学技术的知识体系中，DNA合成技术的发展、合成生物学元件的开发是基础。其中，合成生物学元件根据来源可分为天然元件和非天然元件，根据作用又可分为调控元件和功能元件等。立足元件的标准化开发，利用生物设计的工具，已有诸多的专利权人将其开发成各类生物线路。这些生物线路在底盘细胞或无细胞系统中，用于生物基化学品、功能成分、蛋白质或多肽的表达，以及环境调控和监测、植物育种等领域的应用。

3 总结与展望

2011年以来，全球合成生物学技术的专利布局进入加速期，相关专利的申请量快速增长。分析挖掘这些专利中涉及的合成生物学元件、器件、线路和底盘细胞等研发信息及价值，可帮助相关技术的开发和应用，明晰会聚技术体系中各方的定位和作用，也利于打通基础研究到成果转化的各环节，加速产学研协同发展：第一，在研发布局上，通过把握领域发展态势，明确细分方向；第二，在研发过程中，通过对比分析已有技术方案和技术能力的优势和不足，为完善研发及合作策略提供支撑；第三，在技术转化和市场开发时，对比同一主题中的已有专利，可优化专利申请方案，评估界定合成生物学专利价值，为技术许可、转让，以及企业并购、重组、市场定价等提供依据。为进一步促进合成生物学的技术突破和产业发展，提出以下思考和建议。

3.1 推动跨领域的交叉融合，促进使能技术平台和工具的开发

DNA合成、生物线路设计等使能技术和工具是合成生物学技术体系中的基础和关键。尽管不少专利并未将其作为主权利要求加以保护，但在从属权利要求或专利实施例中却清晰可见这些技术或工具的重要性。为准确、定量、系统地观察和测度“正交生命”和“人造生命”，一系列的元件库、设计工具、自动化装备已经得到开发，不少专利已嵌入其中，与软件著作权等其他知识产权共同为合成生物学领域“基础设施”的发展提供权利保障。

近年来，“细胞工厂”和“无细胞体系”等交叉前沿受到广泛关注。由于“细胞工厂”和“无细胞体系”开发利用大多涉及天然产物、功能蛋白等成分的表达，表达系统的应用场景涉及到温度、养分等诸多环境条件，不同类型的底盘细胞和无细胞体系的应用对象和场景也有较大的差异，技术研发涉及元件和器件的集成、异源合成和调控，对元件的内禀参数等要求也较高，这些复杂要素和条件意味着需要多角度的协同考虑。从目前的专利布局来看，这方面的融合技术开发仍处于早期发展阶段。同时，半导体合成生物学、数字细胞等领域未来发展空间较大，而这些技术的专利保护要件众多，相关的知识产权共享机制和惠益分配机制的建立，需要深入探讨。

3.2 标准必要专利界定和使用，支持开源与共享

合成生物学的核心思想是基于标准化的生物元件设计新的生物功能。通过标准化，设计和改造生物系统所需的生物元件得以界定，其功能得以刻画和抽象化，而元件的储存和组装、适配等问题，最好的解决方案也是建立标准。因而，合成生物学的发展必然绕不开标准的制定、“标准必要专利”的界定。信息技术领域的发展，已经为“标准必要专利”的界定和使用提供了参考：在标准化的基础上实现从“1.0”到“2.0”再到“N.0”版本的升级，或许是可供参考的策略。不过，生物技术也有其不同于信息技术之处（例如合成生物学相关的安全、伦理等方面的考量，与信息技术有着显著差别）。当前，对于合成生物学的“标准必要专利”界定和使用的探讨仍然较少，然而随着专利布局的日渐增多，合成生物学相关标准的增值问题、开源共享与专利保护等问题或将成为合成生物学领域发展的重要课题。

3.3 加强知识产权管理，促进产品准入和应用

对于生物技术的系统性和标准化，生物线路等开发非常重要。生物线路的创造涉及单个生物元件和元件的逻辑组合，这两方面的技术都与线路相关的专利保护密切相关。同时，生物线路设计的价值，最终体现在“底盘细胞”体系及其表达的最终产物中。因而，加强生物线路等相关技术的专利布局，至少体现在元件、线路构建、底盘细胞适配、终产物的价值这四方面。对这些要素的合理组配，是构成生物线路相关专利的价值评估的基本要件。

另外，合成生物学产品的准入，也与专利等知识产权管理密切相关，知识产权体系在合成生物学“管”和“促”的协同中发挥着支点作用。从某种程度上看，合成生物学知识产权体系和标准体系的建立是“一体两面”，同时还在合成生物学的技术研发、产品准入和应用开发中发挥着转化与调控节点的作用。其具体的节点功能，又表现在知识产权体系中的专利保护、标准体系中的产品准入标准两方面，建立与之相匹配的、量身定制的管理架构，将进一步促进合成生物学时代的技术开发、社会治理、产业发展。