451例新型冠状病毒感染患者合并肝损伤的发生情况及临床特征分析

张凡，常颜信，刘宇，傅亚婷，常文军，张迁

（1.海军军医大学 海军医学系海军环境与劳动卫生学教研室，上海 200433；海军军医大学附属东方肝胆外科医院，上海 200438，2.胆道四科，3.生物治疗科；4.湖北省妇幼保健院光谷院区 感染四科，湖北武汉 430073）

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）全球大流行，给全球公共卫生事业造成巨大威胁[1-2]。COVID-19以呼吸系统和消化系统症状为主要表现，其病情复杂，可引起多器官损伤[3]。尸检和肝穿刺组织病理学检查显示COVID-19患者肝脏体积增大，肝细胞变性[4]。Chen等[5]发现在99例COVID-19患者中有43例出现不同程度肝功能损伤。Huang等[6]发现重症监护病房患者的丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）明显高于非重症监护病房患者。血管紧张素转化酶2（ACE2）和TMPRSS2是新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）侵入人体的重要靶点，近日发现二者在胆管细胞中呈现高表达水平，提示SARS-CoV-2可引起胆管细胞功能障碍而导致肝损伤[7]。但目前较少从不同类型肝损伤的角度来进行COVID-19患者伴肝损伤的相关研究。本研究从451例COVID-19患者的四种肝脏相关指标[ALT、AST、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）]异常情况入手，将肝损伤分为四类，全面细致地分类探讨了不同类型COVID-19肝损伤的发生率、临床特征和转归情况等，以提高对伴肝损伤的COVID-19的认识、早期识别与干预。

1 资料和方法

1.1 研究对象

2020年2月19日至2020年3月23日，于湖北省妇幼保健医院光谷院区经核酸检测确诊，且入院后进行ALT、AST、ALP、TBIL四类核心指标检测的COVID-19患者的临床资料451例，患者筛选流程见图1。诊断均符合国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊治方案（试行第七版）》[8]。

图1 病例筛选流程

1.2 肝损伤定义及分组

COVID-19合并肝损伤是指COVID-19患者出现的ALT、AST、ALP、TBIL四种肝脏相关生化学检测指标异常[9-10]。本研究中根据此四种肝脏相关生化指标检测结果将患者分为四组：其中四种指标中有任一指标超过正常值参考上限（upper limit of normal，ULN）为肝损伤组，四种指标均小于正常值参考上限为无肝损伤组（ALT、AST、ALP、TBIL的正常值参考上限分别为40 U/L、40 U/L、135 U/L、17.1 μmol/L）。肝损伤组又进一步分为单纯肝细胞型肝损伤组（ALT或AST＞ULN，且ALP或TBIL≤ULN），单纯胆汁淤积型肝损伤组（ALP或TBIL＞ULN，且ALT或AST≤ULN）和混合型肝损伤组（ALT或AST＞ULN，且ALP或TBIL＞ULN）。

1.3 数据收集

收集患者的基本信息、发病症状、既往病史、实验室检查及转归资料。基本信息包括年龄、性别等；发病症状包括发热、咳嗽、头痛、腹泻等；既往病史包括高血压、糖尿病、冠心病、慢性胃炎、高尿酸血症等；实验室检查包括血小板计数、白介素-6、白蛋白、超敏C反应蛋白、尿素氮、肌酐，以及ALT、AST、ALP、TBIL等；转归资料包括新冠分型、机械通气情况、住院时长、核酸转阴时长。

1.4 统计学分析

利用EXCEL建立数据库，采用SPSS 23.00进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数） [M（P25，P75）]表示，均采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19合并肝损伤及发生情况

451例COVID-19患者中，ALT、AST、TBIL、ALP的异常率分别为15.9%（72/451）、6.2%（28/451）、10%（45/451）、1.7%（8/451），肝损伤发生率为25.1%（113/451）；其中，13.7%（62/451）的患者出现肝细胞型肝损伤，7.8%（35/451）的患者出现胆汁淤积型肝损伤，3.5%（16/451）的患者出现混合型肝损伤。113例COVID-19伴肝损伤患者中，肝细胞型、胆汁淤积型、混合型三种亚组的患者的其构成比分别为54.9%（62/113），31.0%（35/113），14.1%（16/113）。

2.2 COVID-19伴肝损伤患者的临床特征

如表1所示，年龄、性别，气喘气虚、肌肉酸痛、恶心呕吐、腹泻症状，以及慢性心功能衰竭在四组间的差异有统计学意义（P＜0.05），而发热、咳嗽、乏力、纳差、心慌、头痛等症状及高血压、糖尿病、冠心病等既往病无统计学差异（P＞0.05）。两两比较发现，与无肝损伤组相比，肝细胞型肝损伤组男性较多、更易出现乏力、气喘气短、肌肉酸痛症状（P＜0.05）；胆管淤积型肝损伤组中出现恶心呕吐和慢性心衰、慢性肾病既往史的比例显著升高（P＜0.05）；混合型肝损伤组的年龄更大、男性占比更高（P＜0.05），且混合型肝损伤组中出现咳痰、恶心呕吐、腹泻症状的比例明显升高（P＜0.05），其中有18.8%和31.3%出现腹泻和恶心呕吐症状，约为无肝损伤组的7倍和13倍。与肝细胞型肝损伤组相比，胆汁淤积型肝损伤组和混合型肝损伤组更易出现恶心呕吐的症状，且混合型肝损伤组出现慢性肺部疾病的比例升高（P＜0.05）。同时，混合型肝损伤组患者较胆汁淤积型肝损伤组患者也更易出现恶心头痛的症状（P＜0.05）。

2.3 COVID-19伴肝损伤患者的生化指标

如表2所示，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、超敏C反应蛋白、白介素-6、降钙素原、血糖、直接胆红素、肌红蛋白、超敏肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、凝血酶原时间、D-二聚体、尿素氮、肌酐在四组间有统计学差异（P＜0.05），而单核细胞计数、白蛋白、肌酸激酶、血小板计数无明显差异。两两比较发现，与无肝损伤组相比，肝细胞型肝损伤组白细胞计数、淋巴细胞计数、超敏C反应蛋白、白介素-6、降钙素原升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；胆汁淤积型肝损伤组降钙素原、直接胆红素、肌红蛋白、超敏肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶、凝血酶原时间、D-二聚体、尿素氮升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；混合型肝损伤组多项指标出现升高，其中白介素-6、超敏C反应蛋白、肌红蛋白、超敏肌钙蛋白、D-二聚体达到了无肝损伤组的3～10倍（见表2），已大于正常值上限，差异显著（P＜0.05）。同时，胆汁淤积型肝损伤组的直接胆红素、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、凝血酶原时间高于肝细胞型肝损伤组，差异有统计学意义（P＜0.05）。混合型肝损伤组患者的白介素-6、血糖、直接胆红素、肌红蛋白显著高于肝细胞型和胆汁淤积型肝损伤组（P＜0.05）。

2.4 COVID-19伴肝损伤患者的转归情况

截至2020年3月23日，451例患者中有285例患者出院，12例患者死亡，我们将出院和死亡患者共297例纳入转归分析。297例患者中轻型和普通型患者有236例（79.5%），重型和危重型患者有61例（20.5%）；采用机械通气的患者有14例（4.7%），患者核酸转阴时间的中位数为8.5 d，住院时间的中位数为14 d，见表3。新冠最高分型，采用机械通气治疗例数在四组患者间的差异有统计学意义（P＜0.05），两两比较发现，胆汁淤积型和混合型肝损伤组中COVID-19重型（危重型）患者的占比分别为48%和42.9%，显著超过了无肝损伤组中重型（危重型）患者的占比，为16.3%（P＜0.05），高达无肝损伤组中重型（危重型）患者比例的2倍，且胆汁淤积型肝损伤组和混合型肝损伤组中分别有12.0%和21.4%的患者采用了机械通气治疗，显著高于无肝损伤组中采用机械通气治疗的患者比例（P＜0.05）。同时，混合型肝损伤组患者中重型（危重型）患者占比和采用机械通气治疗的患者占比显著高于肝细胞型肝损伤组（P＜0.05）。但三类不同肝损伤亚组与无肝损伤组在核酸转阴时间和住院时间上无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

表1 COVID-19伴肝损伤患者的临床特征

3 讨论

据报道，COVID-19患者中有14%～53%出现ALT和（或）AST异常[11-12]，在一项纳入1 099例COVID-19患者的大样本研究中，10%的患者出现TBIL升高[13]。本研究中，ALT、AST、TBIL的异常率分别为15.9%、6.2%、10.0%，与既往研究基本一致。本研究451例COVID-19患者中，25.1%入院时即出现肝损伤，其中肝细胞型肝损伤、胆汁淤积型肝损伤、混合型肝损伤组患者占比依次为13.7%、7.8%、3.5%，但在Cai等[14]的研究中，分别有20.75%、29.25%、43.40%的患者出现了肝细胞型肝损伤、胆汁淤积型肝损伤和混合型肝损伤，研究不一致的原因可能是三种肝损伤类型的确定标准不一致，且该研究是根据治疗中期的肝脏生化检测值确定，而本研究根据入院时生化检测值确定。

表2 入院时COVID-19患者实验室检查结果

表3 COVID-19伴肝损伤患者转归情况

COVID-19患者早期临床表现以发热、咳嗽、乏力，纳差为主[15]，这与我们的研究结果相似，进一步对比分析四组患者间的临床特点，发现与无肝损伤组相比，混合型肝损伤组更多发于老年和男性患者（P＜0.05），与Cai等[14]报道一致，且混合型肝损伤组出现纳差、咳痰、恶心呕吐、腹泻症状的比例分别为75%、37.5%、31.3%和18.3%，分别为无肝损伤组的1.5、2.4、13、7倍，根据现有研究还未能得知出现此差异的具体原因，提示这可能与COVID-19对消化系统的综合影响有关[13，16-17]。有研究[12，18]发现伴肝损伤的COVID-19患者合并糖尿病、高血压的比例较高， 但本研究中肝损伤组COVID-19患者合并糖尿病、高血压的比例与无肝损伤组中的占比相比无统计学差异，研究不一致的原因可能是纳入标准不同和住院患者构成不同；胆汁淤积型肝损伤组和肝细胞型肝损伤组患者伴慢性心衰的比例较高，这可能是由于慢性心功能不全患者在感染新型冠状病毒后更易发生肝缺血、缺氧而导致肝损伤。

COVID-19常常伴有多器官功能损害。从免疫指标来看，肝细胞型肝损伤组和混合型肝损伤组的免疫细胞（白细胞计数或中性粒细胞计数）、炎症因子（白介素-6、超敏C反应蛋白）均显著高于无肝损伤组，且混合型肝损伤组的白介素-6和超敏C反应蛋白水平出现明显异常，高达其他组的7～10倍。有研究发现SARS-CoV-2感染可激活人体免疫细胞，造成免疫细胞过度聚集、促炎细胞因子大量释放，进而导致多器官损伤[19]，提示肝损伤组特别是混合型肝损伤组出现了更严重的免疫和急性炎症反应，更易存在病情加重风险。从心肌、肾功能指标来看，混合型、胆汁淤积型肝损伤组的心肌损伤标志物（肌红蛋白、超敏肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶）和肾功能标志物（肌酐、尿素氮）水平均出现升高，提示混合型肝损伤和胆汁淤积型肝损伤患者更易出现心肌及肾脏损伤。同时，混合型肝损伤组和胆汁淤积型肝损伤组均出现凝血酶原时间延长，且混合型肝损伤组D-二聚体含量是无肝损伤组的3.3倍，推测混合型肝损伤组更易出现潜在凝血障碍。COVID-19合并肝损伤与炎症、凝血、肾脏损伤、心脏损伤都表现出一定的相关性，但根据现有研究其因果关系暂不可知，有研究发现新冠病毒受体ACE2在胆管细胞中特异性高表达，而在肝细胞中则表达很低，两者相差20倍[7]，提示这可部分解释SARS-CoV2感染对不同肝损伤组实验室指标的影响。

多项研究发现COVID-19患者中重症监护病房患者、需要采取机械通气或病死患者的转氨酶异常率显著高于其他患者[5，15，20]，且伴肝损伤患者的住院时间更长[21]。本研究中，胆汁淤积型、混合型肝损伤患者，与无肝损伤组患者相比，其重症患者的占比显著升高，采用机械通气的几率也明显升高，提示混合型肝损伤患者更易进展为重型肺炎，与以往研究一致，但肝损伤患者的住院时长与无肝损伤组对比无统计学差异。

本研究存在一定的局限性，本研究为单中心、回顾性研究，样本量有限；主要根据实验室检测结果来判断肝损伤程度，缺少影像学等其他检查结果，未能进一步综合判断是否有肝肿大、肝硬化、胆结石、肝脏肿瘤等引起的肝损伤；且本研究的实验室检查结果为入院检查结果，未能监测住院期间肝脏指标的动态演变过程，无法进一步探明肝损伤是重症COVID-19患者的伴随因素还是促进因素。因此需要扩大样本量、补充影像学资料、结合住院期间的实验室指标变化情况开展进一步研究，探明COVID-19患者伴肝损伤的特征和内在规律。

综上所述，伴肝损伤的COVID-19患者，特别是混合型肝损伤组患者的炎症因子、心肾损伤发生率、机械通气几率、重症比例都出现明显增高，应加以重视，进行早期防护。