急性ST段抬高型心肌梗死患者溶栓成功后最佳介入治疗时机的探讨

罗程 苗林 王红 梁文武 杨帆

广西医科大学第四附属医院心内科（广西柳州545005）

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是最严重的心血管疾病之一，我国注册登记研究（CAMI）[1]示STEMI的住院病死率高达6.42%，STEMI的治疗仍是一个巨大的挑战。梗死血管尽早有效的恢复再灌注是降低病死率、致残率，改善患者预后的关键措施[2]，强调“时间即是心肌”。再灌注治疗方案中，直接PCI 比静脉溶栓临床疗效更佳[3]。但是对于地处偏远的基层医院，缺少冠脉介入诊疗相关的设备及团队人员，又难以在短时间内转运至上级医院行介入诊疗，选择溶栓治疗后再早期转运行PCI，是最合理而行之有效的再灌注治疗方案。近年来，我国以及欧美的STEMI 管理指南[3-4]均推荐，溶栓成功后2～24 h 行介入治疗。但具体时间窗无进一步推荐。本文旨在探讨STEMI患者溶栓成功后进行介入治疗的最佳时机。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为单中心观察性研究，2017年1月至2019年2月在我院合作基层医院收治的STEMI患者共116例，均于溶栓时间窗内在基层医院接受溶栓治疗且溶栓成功，随后转入我院，在静脉溶栓结束后2～24 h 行PCI，包括支架植入术和血栓抽吸术。根据溶栓结束后至介入诊疗开始（以插入动脉鞘管时计算）的时机，分为早期介入（2～5 h）组58例，晚期介入（5～24 h）组58例。STEMI 诊断标准参考2010年我国STEMI 诊治指南[5]。溶栓成功的标准同时符合以下三点：（1）溶栓后2 h 内胸痛等心肌缺血症状完全消失或明显缓解；（2）心电图中抬高的ST段下降至少超过50%。（3）肌钙蛋白T 峰值提前至发病后12 h 内。排除标准：（1）心源性休克；（2）严重肝肾肺功能不全；（3）恶性肿瘤患者；（4）活动性出血患者；（5）陈旧性心肌梗死患者；（6）冠状动脉造影检查（CAG）发现冠脉病变轻，无需进行介入治疗。该研究经我院伦理委员会核查通过。

1.2 一般资料比较上述两组的一般资料，早期介入组发病到介入时间显著低于晚期介入组（P＜0.001）。其余一般资料组间比较差异均无统计学意义。见表1。

1.3 方法所有患者均在溶栓结束后2～24 h 内经过桡动脉入径（如失败改为肱动脉或股动脉）行CAG，根据CAG 结果针对罪犯血管中左主干狭窄程度≥50%或冠脉主要分支狭窄程度≥70%、自发夹层、溃疡的病变，植入雷帕霉素药物涂层支架。针对血栓负荷重者，采取血栓抽吸术。介入治疗前已经服用300 mg 阿司匹林、300～600 mg 硫酸氢氯吡格雷片或180 mg 替格瑞洛。介入治疗后皮下注射低分子肝素抗凝3～5 d，1年内常规量双联抗血小板治疗。

1.4 观察指标和随访所有患者术后30 d 经门诊随访，术后1年经电话随访。随访观察指标：术后3 d 内以及术后30 d 使用飞利浦EPIQ5 彩色多普勒超声系统行心腔四切面测定左室舒张末径（LVDd），采用Simpson 法测定左心室射血分数（LVEF）；治疗后1年内不良事件随访情况，包括死亡；再发心梗：ST段再次抬高、胸痛持续至少30 min 且肌钙蛋白升高至正常范围上限3倍；再发心肌缺血：持续5～30 min的胸痛伴或不伴ST段或T 波动态改变；新发心力衰竭：急性心梗6 h后出现新的肺部啰音，影像学提示肺水肿等心衰改变，需要药物治疗。出血：采用TIMI 出血分级法。

1.5 统计学方法应用SPSS 26.0 进行统计学数据处理和分析，计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标的比较比较术后3 d和30 d的LVEF，早期介入组均较晚期介入组显著升高（49.59±6.34）%vs.（46.55±7.14）%，P=0.017；（52.63±5.19）%vs.（49.57±5.72）%，P=0.003；比较术后3 d和术后30 d的LVDd，早期介入组均较晚期介入组显著减小（48.41±6.88）mmvs.（51.82±5.40）mm，P=0.004；（47.59±5.01）mmvs.（52.06±5.95）mm，P=0.001。见表2。

2.2 总体疗效的比较术后30 d 早期介入组心脏复合终点事件（包括死亡、再梗、再发心肌缺血、脑卒中、新发心衰）总发生率（19%）显著低于晚期介入组（36%），差异有统计学意义（P=0.038）。见表3。

2.3 不良反应的比较术后30 d 两组的TIMI 出血（主要出血、小出血、轻微出血和总出血）发生率比较无明显差异。见表4。

2.4 预后随访情况1年随访两组死亡、再梗、再发心肌缺血、脑卒中和复合终点事件比较差异无统计学意义。见表5。

3 讨论

已经证实，STEMI发病后越快成功的实施再灌注治疗，预后越佳，而直接PCI能够有效开通罪犯血管，是首选的再灌注治疗手段[3]。但是在我国众多农村地区STEMI发病率逐年升高，病死率已经大幅度超过城市地区，面临着缺少直接PCI条件的医院，转运时间过长等问题[6]，长时间的转运使直接PCI的时间优势大大下降。因此，溶栓结合PCI[7]作为一种提高再灌注疗效的策略，越来越受到重视。研究发现，在不能及时行直接PCI（延误60～90 min 以上）的患者中，症状开始后短时间内开始溶栓再行介入诊疗，与直接PCI 相比，PCI 前造影所见血栓负荷明显降低，PCI 前和PCI后的TIMI 血流更佳[8]；30 d 主要复合终点事件无差异[9]，且优于溶栓后保守治疗[10]和择期PCI治疗[11]。EARLY-MYO Trial 试验[8]中，半量阿替普酶溶栓结合PCI 治疗的术前TIMI 血流优于直接PCI，复合终点事件与直接PCI组差异无统计学意义。ASSENT-4PCI试验[12]结果提示主要终点事件显著增加；如延期、择期（＞24 h）施行PCI，心肌缺血、再梗的高发生率可使溶栓益处降低[13]；LIU 等[14]等荟萃分析发现溶栓后2～24 h 之内介入治疗能够获得与直接PCI相似的短期预后，并且明显优于缺血引导治疗或延迟PCI。因此近几年STEMI 管理指南推荐[3-4]，溶栓成功后行冠脉造影并行血运重建的时间窗为2～24 h，但2～24 h时间窗跨度较长，早期或晚期行介入治疗对临床预后是否有差别，何时为最佳的时间段仍未明确。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general information between the two groups例（%）

表2 两组患者心功能指标的比较Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表2 两组患者心功能指标的比较Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

项目术后3 d LVEF（%）术后3 d LVDd（mm）术后30 d LVEF（%）术后30 d LVDd（mm）早期介入组（n=58）49.59±6.34 48.41±6.88 52.63±5.19 47.59±5.01晚期介入组（n=58）46.55±7.14 51.82±5.40 49.57±5.72 52.06±5.95 t值2.422 2.976 3.016 3.397 P值0.017 0.004 0.003 0.001

表3 两组患者总体疗效的比较Tab.3 Comparison of overall efficacy between the two groups例（%）

表4 两组患者不良反应的比较Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

表5 两组患者预后随访的比较Tab.5 Comparison of prognosis and follow-up between the two groups例（%）

本研究将符合条件的患者按照溶栓至介入时间2～5 h、5～24 h分为早期介入组和晚期介入组，这参考了MADAN 等[15]的Meta分析和TRANSFER-AMI[16]的方法，以上研究结果分别提示溶栓后4 h和6 h 内行介入诊疗较延期PCI组可显著减少30 d 终点事件。另外，最近的EARLY-MYO 试验[8]溶栓后短时间内（中位数310 min）即PCI，可能是取得与直接PCI 相当的疗效和安全性的原因之一。

尽管患者症状明显缓解且ST段回落达到50%，肌钙蛋白峰值提前，但是仍有相当一部分患者PCI前TIMI血流仍为0-1级，分析其原因，一方面症状缓解程度为患者和医疗人员主观判断，容易产生偏差，另外ST段回落超过50%作为间接指标，对于判断再灌注成功的特异性未达到100%[17]；更重要的是，ST段显著回落主要反映的是微循环的开放和心肌的成功再灌注，与心外膜血流开通情况并不完全相符合[17]。晚期介入组PCI 前3级血流较早期介入组有增多趋势，可能与该组特异性纤溶酶原激活剂全量使用比率较多有关，但差异无统计学意义。

本研究提示STEMI溶栓成功后早期（＜5 h）行介入治疗有利于心功能进一步恢复，考虑可能的原因：（1）介入治疗前相当一部分患者TIMI 血流为0 - 1级，尽管这些患者微循环可能已经开放，但是没有足够的心外膜血流，心功能的恢复有限；（2）即使溶栓成功，仍然存在复发心肌缺血高风险，表现为ST段再次上抬、胸痛复发等，在NORDISTEMI试验[13]中，高达27%的溶栓后患者出现溶栓失败、再发心肌缺血等情况需要紧急介入治疗。KHALFALLAH 等[18]等发现，溶栓成功后＜12 h和12～24 h 行介入治疗两组间LVEF 无明显差异，与本研究结果有差异，可能因为取12 h 作为分隔的时间点明显大于本研究的5 h。

本研究在不良事件方面结果显示，30 d 复合终点事件早期介入组显著低于晚期介入组，提示溶栓后早期2～5 h 行介入治疗有助于改善患者预后。这与MADAN 等[15]的Meta分析以及KHALFALLAH等[18]等的研究结论基本一致。不同的是上述两项研究结果为早期介入治疗可减少再发心肌缺血，本研究早期介入组再发心肌缺血有减少趋势，但差异无统计学意义，可能和样本量偏小相关。TRANSFER-AMI[16]试验中，纤溶后早期（＜6 h，中位数时间3.9 h）行PCI 与延期PCI（＞6 h，中位数时间22.7 h）相比，主要复合终点、再发心肌缺血、新发心衰均显著下降，而出血并未增多。本研究新发心衰在两组中对比虽然差异无统计学意义，但在早期介入组中已经有减少趋势，LVEF、LVDd 比较的结果支持了早期介入治疗具有改善心功能的作用。

针对转运PCI的STEMI患者，绕行急诊科直达导管室的策略已经证实可以降低院内病死率，缩短总缺血时间，并成为标准流程[19]。但对于接受溶栓治疗后的患者，启动介入治疗时间相对容易受到忽略和拖延。而本研究提示，在转运距离较远而不能及时直接PCI的地区，STEMI患者溶栓治疗成功后早期转移并在2～5 h 行PCI 可促进左心收缩功能恢复，降低30 d 心脏复合终点事件发生率并改善预后，值得进一步重视和推广。

本研究仍存在一定的局限性和问题：1年时通过电话随访患者难以统计心力衰竭情况；单中心观察性研究，病例数偏少；基层医院条件受限，特异性纤溶酶原激活剂比率较低，影响结果判断；预后改善的优势是否主要因为血流0-1级患者受益仍不明确等。在未来研究中可设计为前瞻性试验进一步深入比较。