应用蒙特卡洛模拟评价中国成人耐多药结核患者利奈唑胺给药方案

邢贞建 李祥 江慧贤 钟洪兰 李昕洁

广州市胸科医院1药剂科，2内科（广州510095）；3广东省食品药品职业技术学校（广州510663）

利奈唑胺作为常用的抗革兰阳性杆菌药，对结核分枝杆菌也具有良好抑制作用[1]，使用含利奈唑胺的抗结核治疗方案可获得更好的临床效果[2]，2016年起世卫组织将其列为耐药结核治疗的核心药物[3-4]。虽然利奈唑胺在抗结核疗效上有明显优势，但由于较高的不良反应发生率而在具体剂量上尚无统一标准。在治疗成人MDR-TB和XDR-TB时建议的剂量在300～1 200 mg/d，剂量跨度大。虽然小剂量（300～600 mg/d）也会取得良好临床效果[5]，但这些结果多来源于临床经验，较少见统计学等客观评价。蒙特卡洛方法通过大量模拟计算，对医院常见致病菌的治疗方案进行了研究[6-7]，帮助发现高效的抗菌治疗方法。本文拟将该方法用于耐药结核方案的优化，为耐药结核临床治疗方案的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 PK/PD数据从已发表文献中选择耐药菌株对利奈唑胺的最低抑菌浓度（MIC）。因既往文献报道的耐药菌株对利奈唑胺的MIC 存在一定地区差异，为体现总体情况，本文选择来自全国耐药基线调查下的利奈唑胺耐药率数据[8]，MIC分布情况见表1。利奈唑胺药动学数据选择中国成人群体药动学研究的结果，感染患者稳态时表观分布容积38.84 L，表观清除率（CL）4.7 L/h[9]，游离药物分数0.69。

1.2 给药方案根据利奈唑胺用于结核的相关指南[10-11]建议对成人耐药结核可使用降阶梯疗法或中低剂量疗法。降阶梯疗法为利奈唑胺初始剂量为600 mg，q12h，4～6周后减量为600 mg，qd；如出现严重不良反应还可减为300 mg/d。中低剂量疗法为利奈唑胺600 mg/d，如出现严重不良反应减为300 mg/d。因此本文确定3种给药方案：1 200、600和300 mg/d。

表1 耐药菌株对利奈唑胺的MIC分布Tab.1 MIC distributions for linezolid

1.3 PK/PD模型利奈唑胺作为时间依赖性抗菌药，其对细菌的作用效果与药物的暴露如谷浓度、24 h时间曲线下面积（AUC）及对应细菌的MIC有关[12]。在利奈唑胺对MRSA的药效学评价中多选择AUC0-24h/MIC 作为预测指标[13]，在对结核菌的研究中同样可用这一指标。为达到足够的抑菌效果，选择AUC0-24h/MIC＞90 作为利奈唑胺治疗MDR-TB的目标靶值[14]。药物以游离的形式发挥效果，本文选择的药动学数据为总血浆药物浓度下的结果，故需加入游离药物分散系数（f）。

计算公式为：AUC0-24h= Dose/CL，AUC0-24h/MIC=Dose/（CLΧ MIC），目标靶值为f*AUC0-24h/MIC＞90。其中，Dose为24 h 给药剂量，CL为表观清除率，MIC为最小抑菌浓度，f为游离药物分散系数。

1.4 蒙特卡洛模拟使用Oracle Crystal Ball（11.1）软件分别对不同给药方案进行蒙特卡洛模拟。假设药动学参数服从正态分布，MIC 服从自定义分布，均运行5 000次，置信区间为95%，以获得各方案靶值的达标概率（probability of target attainment，PTA），并根据菌株MIC分布计算PK/PD 参数对靶值的累积反应分数（cumulative fraction of respones，CFR）。以PTA 最高或CFR＞90%的给药方案定义为可能的最佳选择。

2 结果

2.1 不同给药剂量模拟分别对不同给药剂量进行模拟，以f*AUC0-24h/MIC＞90为目标，在计算出的达标概率分布结果左下侧输入90，中间框中自动出现相应的PTA，见图1。根据不同MIC得到的PTA绘制不同给药方案在各MIC下的达标概率，1 200 mg/d时对MIC为1 mg/L的菌株PTA为100%，对MIC为2 mg/L的菌株PTA下降到41.69；而600和300 mg/d的剂量下PTA 维持100%的菌株MIC分别是0.5和0.25 mg/L，见图2。

图1 Oracle Crystal Ball 软件计算出的达标概率分布图Fig.1 The probability distribution calculate by Oracle Crystal Ball

2.2 不同给药剂量下的CRF根据表1MDR-TB和XDR-TB MIC的分布情况和得到的对应PTA，计算出不同给药剂量下的CRF。从计算结果看到MDRTB 在300 mg/d的剂量下CRF ＜90%，而XDR-TB 在600 mg/d和300 mg/d的剂量下CRF ＜90%，见表2。

3 讨论

图2 不同方案对结核菌的PTA值Fig.2 PTA values of different dosage regimens for different TBs

表2 不同给药方案及药动学/药效学参数、CFRTab.2 Summary of dosage regimens，pharmacokinetic/pharmcodynamincs parameters and cumulative fraction

多项临床研究均提示利奈唑胺对耐药结核具有良好的效果，在痰菌转阴率、病灶吸收率和症状改善率等方面均优于未加利奈唑胺组[2]。其在抗结核治疗中的作用越来越得到肯定，国内外指南均推荐提高其在抗结核方案中的地位。但在长时间抗结核治疗下利奈唑胺引起的不良反应干扰了其用药剂量的统一。临床医生通常会根据患者不良反应严重程度或患者的耐受情况在300～1 200 mg/d剂量范围内经验性的调整，以在保留利奈唑胺和患者可耐受之间寻求平衡。可见，临床在调整利奈唑胺剂量时更多的是考虑患者因素而较易忽略细菌因素。本文通过数学模型计算了不同给药剂量下对不同敏感性细菌的作用达标概率，从结果可见利奈唑胺的3个给药剂量对一定MIC的结核菌才能维持PTA为100%，对于较高MIC的结核菌，即使是1 200 mg/d 其PTA 也仅为41.69，这提示低剂量利奈唑胺可能对高MIC细菌作用差。但从CFR 角度可见，利奈唑胺在3个剂量下对MDR-TB和XDR-TB 均有较高的有效率（CFR＞90%），即使是300 mg/d剂量下对MDR-TB和XDR-TB的CFR分布是67.65%和73.85%。虽然300 mg/d的剂量治疗有效的概率进一步下降，但对于临床上大部分MDR-TB和XDR-TB的MIC50在0.25 mg/L[8，15]的情况，300 mg/d的给药量PTA 即可达100%，可能是300 mg/d剂量下的大部分临床研究也能观察到良好效果的原因之一。这也支持了利奈唑胺在治疗MDR-TB和XDR-TB的广泛应用。

药动学参数和细菌的MIC是影响模拟结果的主要因素。而利奈唑胺在健康人和不同疾病患者群体中存在较大差异[16]，为了减少患者个体和疾病状态的影响，本文选择了感染患者的稳态群体药动学参数[9]，笔者认为这类参数基本可以反映结核患者群体的药动学特点。耐药结核菌对利奈唑胺的MIC及分布在国内外不同研究中有不同的情况[17-18]，这些研究结果的差异与所选菌株来源有很大关系，而耐药结核的治疗强调以本地区耐药结果为依据，因此，本文选择了全国耐药基线调查下的利奈唑胺耐药率数据[8]，以更符合我国利奈唑胺耐药菌株分布情况。

需要注意的是，本文进行的是利奈唑胺单药对MDR-TB和XDR-TB的作用效果模拟，本文的结果不推荐对MDR-TB和XDR-TB 单独使用300 mg/d和对XDR-TB 单独使用600 mg/d。实际工作中抗结核方案不会只用一种药物，需要在不同作用机制的4～5种抗结核药多重作用下才可能有效控制结核杆菌。因此，不难理解临床上即使使用300 mg/d的剂量也会有良好临床效果[19-20]。但本文的研究意义在于一方面提示利奈唑胺1 200 mg/d 单独使用对MDR-TB和XDR-TB 有良好效果的概率＞90%，同时应避免单独低剂量（300 mg/d）使用；另一方面建议有条件的情况下增加利奈唑胺药敏，并对MIC值较高的菌株选择含高剂量利奈唑胺的方案；或对治疗效果不佳的患者，在保证安全性的前提下，尝试不改变原方案而将利奈唑胺剂量提高的方法，以减少方案摸索时间，保证患者治疗的持续性。

（收稿：2020-05-19 编辑：吴淑金）