高迁移率族蛋白1、乳酸及降钙素原对脓毒症患者病情及预后评估价值研究

罗钰填，吕常艳，刘振密，刘雪燕

深圳市人民医院 重症医学科，广东 深圳 518000

脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，各种病原体感染致体内炎症水平失控，引起器官结构和功能的损伤，其病情进展迅速，如不及时干预会发展为严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征，甚至死亡[1]。脓毒症的病死率均较高，随着抗感染治疗及重症监护病房的规范，其病死率得以控制，但并未明显下降[2]。因此，准确评估患者病情及预后对脓毒症的治疗有重要的临床意义。目前，危重病患者病情评估主要采用急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health status scoring system，APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评估等[3]。有研究发现，一些炎症相关因子如降钙素原(procalcitonin，PCT)、高迁移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB1)、乳酸(lactic acid，LAC)、超敏 C 反应蛋白等在成年脓毒症患者的早期诊断中具有一定的价值[4-6]，但这些指标对于患者预后评估的研究不足。因此，本研究旨在探讨血HMGB1、LAC及PCT水平对脓毒症患者病情严重程度及28 d预后的评估价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取深圳市人民医院重症医学科自2017年1月至2019年1月收治的86例脓毒症患者为研究对象。根据患者病情的严重程度[7]分为脓毒症组(n=65)和脓毒症休克组(n=21)。脓毒症组：男性41例，女性24例；年龄38～85岁，平均年龄(61.83±12.16)岁；体质量指数(body mass index，BMI)为(22.34±2.25)kg/m2。脓毒症休克组：男性14例，女性7例；年龄42～83岁，平均年龄(63.19±14.29)岁；BMI(22.16±1.73)kg/m2。两组患者在年龄、性别、BMI等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。根据患者入院28 d的生存结局分为存活组(n=64)与死亡组(n=22)。存活组：男性40例，女性24例；年龄41～85岁，平均年龄(62.43±10.72)岁；BMI(22.32±2.51)kg/m2。死亡组：男性15例，女性7例；年龄38～83岁，平均年龄(62.91±12.47)岁；BMI(21.39±2.28)kg/m2。两组患者在年龄、性别比例等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合2016年美国重症医学会与欧洲重症医学会制定的脓毒症诊断标准[7]；(2)年龄>18岁；(3)急诊重症医学科(intensive care unit，ICU)住院时间>3 d。排除标准：(1)确诊脓毒症至转入ICU≤24 h；(2)心源性休克；(3)合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病等；(4)活动性大出血；(5)存在其他影响血HMGB1、LAC及PCT水平的因素；(6)妊娠、哺乳期妇女。

1.3 研究方法 HMGB1、LAC及PCT水平的检测：患者于清晨空腹抽取外周静脉血5 ml，分别分离其血浆和血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清HMGB1、PCT水平，ELISA试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书步骤进行操作。应用全自动生化分析仪(贝克曼奥林巴斯，型号：AU680)检测血浆LAC水平，试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司。患者入院24 h内，收集患者的一般资料(年龄、性别、病因、体温、感染部位等)，采用APACHE Ⅱ评估患者疾病的危重情况[8]。随访观察患者入院28 d转归情况，每4 d随访1次，记录患者存活或死亡情况。

2 结果

2.1 不同严重程度患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC水平的比较 脓毒症休克组患者HMGB1、LAC、PCT水平及APACHEⅡ评分均明显高于脓毒症组，两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同严重程度患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC水平的比较

2.2 血清HMGB1、PCT、血浆LAC与APACHEⅡ评分的相关性分析 Pearson相关分析显示，患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC分别与APACHEⅡ评分呈正相关(r=0.416、0.527、0.459，P=0.011、P<0.001、P=0.006)。

2.3 不同预后患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC水平的比较 死亡组患者HMGB1、LAC及PCT水平明显高于存活组，两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC水平的比较

2.4 血清HMGB1、PCT及血浆LAC对患者预后的评估价值 采用ROC分析HMGB1、LAC及PCT水平对患者28 d预后情况的评估价值，并计算AUC值。见表3、图1。HMGB1、LAC及PCT水平的AUC分别为0.759、0.800、0.764；当HMGB1≥1.12 μg/L时，灵敏度为68.20%，特异度为79.70%；当LAC≥3.27 mmol/L时，灵敏度为54.50%，特异度为93.70%；当PCT≥12.93 ng/ml时，灵敏度为72.70%，特异度为76.60%。联合上述指标检测AUC为0.954，灵敏度为86.40%，特异度为92.20%。

表3 血清HMGB1、PCT及血浆LAC对患者预后的评估价值

3 讨论

脓毒症的病理过程复杂，涉及大量基因、细胞及因子，但有研究表明，病原体通过过度活化天然免疫细胞，释放大量促炎因子和趋化因子，从而导致脓毒症的发生[9]。随着分子生物技术的发展，多种生物标志物被证实在脓毒症的早期诊断、病情及预后判断中有重要的临床意义，如PCT、白介素、HMGB1、LAC等[10-12]。APACHEⅡ评分是主要用于评估ICU患者疾病严重程度及生存状况的指标，同样适用于脓毒症患者，但因该评分的计算需要多项数据，在急诊脓毒症患者的应用中有一定的局限性[13]。HMGB1是一种细胞核非组蛋白，在真核细胞中广泛表达，其通过与DNA相互作用参与基因的转录、表达、修复及细胞运动等过程。当细胞受刺激时，会释放大量的HMGB1，加速炎症反应的发生；同时，促炎因子会正反馈性诱导HMGB1的分泌，从而造成机体持久、失控的全身炎性反应，促进脓毒症的发生发展[14]。崔文娟等[15]的研究发现，HMGB1在脓毒症及相关的急性肾损伤中有重要的诊断及预后评估价值。LAC是葡萄糖的无氧代谢产物，当组织出现低灌注、缺氧时，如果肝等器官无法完全代谢LAC时，其容易在体内堆积，出现高LAC血症，其水平可以反映脓毒症患者组织的灌注能力[16]。有研究发现，脓毒症患者由于有效循环不足，尤其是脓毒症休克患者，其血LAC水平大幅升高，但经改善微循环治疗后，LAC可逐渐下降，因此，LAC可用于脓毒症患者病情评估和预后预测[17]。PCT是甲状腺C细胞分泌的降钙素前肽物质，其在细菌性感染疾病中急剧升高，而在其他病原体感染中仅轻度升高，已广泛应用于脓毒症的诊断及病原体鉴别诊断。另外，有研究表明，PCT可作为脓毒症预后评估的一种生物学标志，指导抗生素的合理应用。Poddar等[18]研究发现，脓毒症患者在病发前3 d，血清PCT水平呈下降趋势，其28 d预后良好。

本研究结果显示，不同病情严重程度的脓毒症患者血清HMGB1、PCT及血浆LAC比较，差异有统计学意义(P>0.05)，这提示，血HMGB1、LAC及PCT对脓毒症患者的病情有一定的判断作用，与文献报道结果相似[19]。相关性分析结果显示，血清HMGB1、PCT及血浆LAC水平分别与APACHEⅡ评分呈正相关，这进一步表明，HMGB1、LAC及PCT水平与脓毒症患者的危重程度紧密相关。另外，血HMGB1、LAC及PCT对脓毒症患者28 d预后有一定的预测价值。但单一的指标不足以准确描述脓毒症患者的预后情况，需要联合检测以增加对脓毒症预测的灵敏性。本研究结果显示，HMGB1、LAC及PCT联合检测在脓毒症患者预后评估中具有较高的应用价值，可以利用上述指标划分不同危险程度的脓毒症患者，有助于优化个体化的抗感染策略，以改善患者预后。

综上所述，血清HMGB1、PCT及血浆LAC均可评估患者脓毒症病情的严重程度及28 d预后，但联合检测的应用价值更高，这为患者的临床诊治提供新方向。但本研究尚存在一些不足之处：(1)本研究未动态监测患者入院后HMGB1、LAC及PCT水平的变化；(2)本研究为单中心研究，且纳入的样本量较少，今后的工作中还需进一步验证HMGB1、LAC及PCT的评估效果。