中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的疗效与安全性Meta分析

李全， 赵小萱， 冯晓玲

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040）

绝经过渡期是指妇女绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直到末次月经之前的这段时间[1]。这段时间内患者表现出排卵终止，月经或迟而不至，或至而不去，出现阴道不规则流血等。近年来绝经过渡期功能失调性子宫出血（简称功血）的临床发病率已呈逐年上升趋势[2]。现代医学认为女性绝经过渡期卵巢储备功能差，衰老的卵巢对促性腺激素不敏感，卵泡发育不良，卵泡分泌的雌激素达不到诱发雌激素正反馈的阈值水平，因而卵泡无法成熟，排卵功能减弱或停止[3]。子宫内膜受低水平雌激素长久作用持续增生而缺少孕激素拮抗。当体内雌激素水平急遽下降时，子宫内膜会出现不规则脱落，临床表现为长时间不规则出血，出血量或多或少，出血间隔时间短等[4]。并且由于单一雌激素作用下的子宫螺旋动脉比较直，当子宫内膜剥脱时，螺旋动脉缺少节律性收缩，血窦不易关闭，出血不易自止，病情凶险。目前临床上对于绝经过渡期功血的治疗仍较棘手，现代医学常用诊断性刮宫法和激素止血治疗[5]。诊断性刮宫能刮除异常增殖的子宫内膜，达到迅速终止出血的效果。然而这种治疗手段并未能调整绝经过渡期的内分泌水平，因此容易导致较高的复发率[6]。口服避孕药在功血的内分泌激素治疗中起效迅速，临床应用较广泛。但因其能干扰糖脂代谢、增加血栓形成风险等，故在绝经过渡期人群的应用中严重受限[7-8]。同时因其服药期间所致的头晕、恶心、呕吐等诸多不良反应也影响了患者的依从性。故目前单纯运用现代医学治疗效果欠佳。

根据绝经过渡期功血的症状，可将其归属于中医“崩漏”范畴。中医学认为崩漏可责之于脏腑、气血、冲任三大方面。更年期妇女绝经前后，肾气不足、天癸渐竭、肝失疏泄、脾胃亏损等均可致气血阴阳失衡、冲任虚损失于固摄而发为崩漏。中医根据绝经过渡期的生理特点，辨证施治，通过补肾、健脾、疏肝、温阳、凉血、化瘀等疗法以塞流、澄源、复旧，兼顾标本，从而达到治疗目的。目前已有临床观察证实中西医结合治疗绝经过渡期功血的临床疗效较好。本研究通过搜集有关中西医结合治疗绝经过渡期功血的随机对照试验（RCTs），运用系统评价的方法进行分析，以期为中西医结合治疗绝经过渡期功血的疗效和安全性提供证据。

1 资料与方法

1.1文献检索与筛选策略采用电子计算机和手工检索两种方式对国内外文献进行检索，电子数据库包括：Medline、PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国知网、维普、万方数据库等。检索文献的时间范围是自各库建库时间到2019年11月。英文数据库检索关键词为“menopausal transition”“abnormal uterine bleeding”“ovarian insufficiency”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”，中文数据库检索关键词为“围绝经期”“更年期”“绝经过渡期”“异常子宫出血”“排卵障碍性异常子宫出血”“功血”“崩漏”“中医治疗”“中西医结合治疗”“临床观察”。具体检索时，参照不同数据库的检索方法将上述关键词进行多次、合理组合以达到不遗漏有效文献的检索目的。此外，通过阅读文献中的参考文献进行追踪，查找有效文献。手工检索的方式也被采用，以防有效文献未被上述数据库所收录；搜索与研究主题相关的会议论文。在遇到文献信息不全时，通过邮箱、电话等方式联系通讯作者。文献筛选由两位研究人员独立进行。首次筛选时通过阅读文献标题、摘要，删除明显不符合要求的文章；然后再严格按照制定的纳入与排除标准筛选剩余文章，对于诊断不明确、结局指标不符合要求的文献予以删除。遇有分歧时，通过请教专家讨论解决。

1. 2文献纳入标准（1）文献类型：在电子数据库及纸质杂志上发表的RCTs；（2）研究对象：文献所研究的对象均符合绝经过渡期功能失调性子宫出血的西医诊断，中医明确诊断为崩漏；（3）干预措施：治疗组采用中西医结合治疗方案；对照组单纯采用与治疗组一致的常规西医基础治疗方案（包括纠正贫血、预防感染等常规处理）。（4）结局指标主要包括治疗后总有效率、中医证候有效率、血红蛋白水平、不良反应及复发率等。临床疗效判定标准：①痊愈：症状消失或证候积分降低≥95%；②显效：70% ≤证候积分降低＜95%且症状未消失；③有效：30% ≤证候积分降低＜70%且症状未消失；④无效：症状无改善甚至加重或证候积分降低＜30%。总有效率（p/%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.3文献排除标准在充分阅读文献后筛除以下文献：（1）非随机对照试验，包括自身对照研究、个案报道、动物实验、细胞实验、文献综述等；（2）文献缺少本次Meta 分析所需的结局指标；（3）重复发表的文献或数据有重复的文献。

1.4纳入文献质量评价对所纳入的所有文献按Cochrane手册中的偏倚风险评估工具进行评分。具体评估内容包括随机以及具体实施方法，隐蔽分组的有无，盲法的有无，结局数据的完整性，是否存在选择性报告研究结局以及基线是否一致。

1. 5统计方法Meta 分析采用RevMan 5.3 软件。连续性变量数据采用逆方差加权（inverse variance weighting）检验方法，用加权均数差（WMD）及其95%CI 进行统计学分析；二分类变量数据采用Mantel-Haenszel 检验方法，并用相对危险度（OR）及95%CI 进行统计学分析。各纳入文献间的统计学异质性采用Q检验和I2检验，P＜0.10或I2＞50%表明各个结果之间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，反之采用固定效应模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。数据结果以森林图形式呈现，发表偏倚分析采用漏斗图呈现。

2 结果

2.1文献检索结果共检索得到843 篇文献，其中中国知网629 篇，万方83 篇，维普26 篇，PubMed 43 篇，Medline 62 篇，Cochrane Library 及Embase 中未检索到相关文献。阅读文题及摘要后，排除重复文献及不符合纳入标准文献704 篇，进一步阅读剩余139 篇文献的全文，排除干预措施、疗效指标等不符合纳入要求的文献共计106 篇，最终纳入33 个RCT研究[9-41]，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flowing chart for literature screening

2.2纳入研究的基本资料33 个RCT 研究[9-41]总共涉及患者1 190 例，其中治疗组617 例，对照组573 例。33 篇文献均明描述了中西医的诊断标准，均提及了随机分组；所有研究的治疗方案均是对照组予以西药基础治疗，治疗组在对照组的用药方案之上加用中药汤剂；所纳入的文献基线情况良好，具体信息见表1。

2.3纳入研究的偏倚风险评估纳入研究的偏倚风险评估根据Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具进行方法学偏倚风险评估和描述。随机方法方面，除滕辉[11]、崔艳欣[25]的研究采用“列表选数”外，其余均采用“随机数字表”或提及“随机”；所有研究均未提及隐蔽分组；盲法方面，除刘晶静[12]、李升华[27]的研究提及“单盲”，其余研究均未提及；各研究的结局指标数据均完整；均无选择性报告研究结局；基线一致性均为“是”。各纳入研究的偏倚风险分析及纳入研究总体偏倚风险分析结果见图2、图3。

表1 中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血纳入文献基本情况Table 1 General data of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

图2 中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血各纳入文献的偏倚风险分析Figure 2 Analysis of risk of bias of each of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

图3 中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血纳入研究总体偏倚风险分析Figure 3 Overall analysis of risk of bias of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

2.4 Meta分析结果

2. 4. 1 2 组治疗后临床总有效率 30 篇文献[9-11，13-21，23-24，26-41]比较了治疗组和对照组治疗后的总有效率。异质性分析显示，所纳入的研究具有临床意义及统计学上的同质性（P= 0.74，I2= 0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析的结果显示：中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的总有效率[OR = 3.95，95%CI =（3.05，5.11），Z=10.44]优于单纯使用西药，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图4。

2.4.2 2组治疗后中医证候有效率 纳入的6篇文献[10，12，25，27，33，39]比较了 2 组干预前后中医证候的变化。根据异质性检验的结果可知所纳入的研究具有同质性（P=0.43，I2=0），故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析的结果显示中西医结合治疗较单纯西药治疗可明显改善绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的中医证候[OR = 5.36，95%CI =（2.79，10.29），Z=5.05]，差异有统计学意义（P＜0.05），见图5。

2.4.3 血红蛋白水平 有 9 篇文献[12，22，25，27-29，32-33，35]观察了治疗后血红蛋白水平，异质性检验结果显示所选文献具有异质性（P＜0.000 01，I2=90%），故选用随机效应模型进行分析。Meta 分析表明中西医结合对改善绝经过渡期功能失调性子宫出血患者血红蛋白水平有明显疗效[MD = 9.99，95%CI =（6.56，13.42），Z= 5.71] ，与对照组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

2.4.4 不良反应情况 有 7 篇文献[10，18，24，26-27，29，33]观察了治疗后不良反应情况。异质性检验结果显示所纳入的研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析（P=0.002，I2=72%）。Meta 分析结果表明中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血能明显减少不良反应，效果优于单纯西药治疗的对照组[OR = 0.30，95%CI =（0.11，0.83），Z=2.31]，差异有统计学意义（P＜0.05），见图7。

2.4.5 复发情况 9 篇文献[10，16，18，20，24，26-27，33-34]观察了治疗后复发情况。异质性检验结果显示所纳入的研究具有同质性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析的结果表明中西医结合疗法对于减少绝经过渡期功能失调性子宫出血人群病情的复发有明显疗效[OR=0.28，95%CI=（0.19，0.41），Z=6.47]，与对照组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图8。

图4 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的临床总有效率Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of meta-analysis for the total effective rate of the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

图5 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的中医证候有效率Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of meta-analysis for the effective rate of traditional Chinese medicine syndrome in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

2.5发表偏倚评价本研究在评价过程中发现多数文献的样本量较小，且未对随机方法进行详细描述，对盲法的使用较少，增加了文献的异质性。2 组临床综合疗效漏斗图分析显示左右不对称，提示可能存在文献发表偏倚。见图9。

3 讨论

随着老龄化社会的来临，围绝经期女性的人群日益壮大，且增长速度不断加快，围绝经期综合征的发病率也随之增高。围绝经期女性由于卵巢储备功能下降，下丘脑、垂体的反应性减低，卵泡发育不良、排卵障碍，导致子宫内膜受单一雌激素刺激而发生突破性出血，成为困扰围绝经期女性的突出问题。现代医学对绝经过渡期功能失调性子宫出血的治疗表现出较好的优势，如剂型使用便捷、止血效果迅速等，但有关药物不良反应的文献报道仍层出不穷。祖国医学依据其独特的辨证论治思想以及中药复方的整体性、全方位、多靶点的调节特点，成为临床治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的重要治疗手段，并常与西药联合使用，临床收效显著。

图6 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的血红蛋白水平Meta分析森林图Figure 6 Forest plot of meta-analysis for the hemoglobin level in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

图7 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的不良反应率Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of meta-analysis for the adverse reaction incidence in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

图8 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的复发例数Meta分析森林图Figure 8 Forest plot of meta-analysis for the amount of relapsed cases in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

图9 治疗组和对照组绝经过渡期功能失调性子宫出血患者的总有效率发表偏倚分析的漏斗图Figure 9 Funnel plot of the analysis results for publication bias of total effective rate in the abnoral uterine bleeding patients of treatment group and control group

本次Meta 分析的结果显示，采用中西医结合疗法治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血能够显著提高患者的临床总疗效率以及中医证候有效率，改善患者的贫血状态，并可以减少病情复发的情况，明显优于单独西药治疗，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时，在药物不良反应率方面，中西医结合治疗组明显少于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血与单纯西医治疗相比，具有良好的临床推广价值。但本次Meta 分析也存在纳入文献样本量较少、RCTs 文献质量不高等不足。为提高试验结果的可信度，今后需开展更多设计严谨的随机对照研究，如描述具体的随机方案，体现随机方案的隐藏方案，并且应在严格遵循纳入与排除标准的基础上尽量扩大观察样本的数量等，以期为临床中西医结合治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血提供更客观、科学的循证依据。