2型糖尿病合并侵袭性肺曲霉病的临床特点

李艳娟，朱静静，葛路路，马东波，汪洋，王静，吴秋歌

(郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450052)

曲霉菌广泛存在于空气中，研究发现对人致病的曲霉菌主要为烟曲霉菌、黑曲霉菌[1]，曲霉菌侵入途径主要包括吸入空气孢子和皮肤黏膜损伤，曲霉菌侵入肺组织所引起的深部真菌感染性疾病称为侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)。曲霉菌菌丝由中性粒细胞吞噬，孢子由巨噬细胞吞噬，菌丝和孢子及毒素诱发机体产生炎症、脓肿、坏死以及肉芽肿形成等，这些表现可相互交叉，导致不同的临床及影像学表现，增加了IPA的诊断难度[2]。IPA常发生于骨髓移植、器官移植、化疗后粒细胞减少等严重的免疫受损宿主,一旦并发IPA，病情凶险，死亡率高[3-4]。近年来，IPA在免疫功能正常或轻度受损的糖尿病、营养不良、慢性气道疾病等患者的发病率明显升高，引起密切关注[5-8]。本研究以2型糖尿病为例，选取2009年1月至2019年1月经郑州大学第一附属医院病理确诊为2型糖尿病合并IPA的17例患者作为观察组，同时选取该时期郑州大学第一附属医院经病理确诊为无基础疾病IPA的52例患者作为对照组，回顾性分析两组的临床资料。探讨2型糖尿病合并IPA患者的临床特点，旨在提高对该病的认识及诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2009年1月至2019年1月经郑州大学第一附属医院病理确诊为2型糖尿病合并IPA的17例患者作为观察组，同时选取该时期郑州大学第一附属医院经病理确诊为无基础疾病IPA的52例患者作为对照组，回顾性分析两组的临床资料。包括患者年龄、性别、临床表现、实验室检查[血常规、C反应蛋白( C reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、(1，3)-β-D 葡聚糖检测(G试验)、半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)等]、影像学表现、病理表现、确诊方式及转归。对照组未合并器官移植术后、恶性肿瘤放化疗、糖尿病、肝肾功能不全等疾病，无长期广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等用药史，HIV抗体阴性。观察组有2型糖尿病，无其他基础疾病。对照组：男27例，女25例，平均年龄(53.46±14.62)岁。观察组：男10例，女7例，平均年龄(55.76±7.44)岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 确诊方法两组患者均接受CT引导下经皮肺穿刺或经支气管壁肺活检(transbronchial lung biopsy，TBLB)或胸腔镜下病肺切除获得病理证据，病理学镜下表现符合或倾向曲霉菌感染，均为确诊病例。

1.3 观察指标比较两组患者年龄、性别、临床表现、实验室检查(血常规、CRP、ESR、PCT、G试验、GM试验等)、影像学表现、病理表现、确诊方式及转归。

2 结果

2.1 临床症状两组临床症状(咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、发热、呼吸困难、痰中带血及咯血)比例比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组临床症状比较[n(%)]

2.2 实验室检查结果观察组红细胞计数降低、血红蛋白降低、CRP升高、ESR增快、PCT及白蛋白降低比例均高于对照组(均P<0.05)。两组白细胞计数升高、白细胞计数降低、血小板计数升高、血小板计数降低、G试验升高及GM试验升高比例比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室检查结果比较[n(%)]

2.3 胸部CT影像学表现观察组实变影比例高于对照组，占位比例低于对照组(均P<0.05)；两组空洞、实变与结节混合、胸腔积液、斑片状影、结节影及纵隔淋巴结肿大比例比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组胸部CT影像学表现比较[n(%)]

2.4 确诊方式两组中3种确诊方式比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组确诊方式比较[n(%)]

2.5 转归经过15～30 d正规抗真菌治疗或手术后，两组转归比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。后未规律随访。

表5 两组转归比较[n(%)]

3 讨论

近年来，随着社会老龄化日益加重和恶性肿瘤、自身免疫系统疾病等免疫抑制宿主不断增多，肺真菌病的发病率急剧上升，呼吸系统真菌病占所有内脏真菌病的首位，尤其是IPA[9]。既往研究多围绕肺部基础疾病合并IPA展开[10-12]，本研究数据收集时发现，2型糖尿病合并IPA的病例也占有一定比例，对比分析2型糖尿病合并IPA相较无基础疾病IPA患者的临床特点，不仅可以指导临床治疗，还可以预防2型糖尿病患者肺曲霉菌感染的发生。

本研究中，两组患者临床症状均以发热、咳嗽、咳痰为主，无明显特异性，通过分析两组患者实验室检查结果发现，观察组更易出现血红蛋白和白蛋白降低。血红蛋白和白蛋白在一定程度上反映机体的营养状况，相较对照组，观察组机体消耗可能更加严重。虽然糖尿病自身为消耗性疾病，贫血及低蛋白血症比例的统计学差异不排除因糖尿病自身消耗所致[13]，在治疗上需要引起重视，根据患者贫血及低蛋白血症的分级及时给予处理。虽有研究表明，糖尿病易患真菌感染[13]，但在收集数据过程中发现多数患者缺乏血糖监测及糖化血红蛋白水平的数据，无法进一步推测糖尿病易感IPA可能的血糖或糖化血红蛋白水平，希望在后续的工作中进一步完善。

研究表明CRP、ESR及PCT升高多提示细菌感染，在真菌感染中多数仅轻微升高甚至正常[14]。在本研究中，对照组上述指标仅有少数升高，与研究结果一致[14]，但观察组相较对照组，更易出现炎症指标升高的情况，当2型糖尿病合并IPA时，可能炎症反应更重，但由于观察组为合并2型糖尿病患者，糖尿病患者因胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足而发生以糖代谢为主的代谢紊乱，导致患者机体防御功能下降，增加患者感染的风险[15-16]，观察组更易出现炎症指标升高的情况不排除因合并细菌感染所致。但细菌病原学较难获得，在抗真菌治疗的同时需结合患者临床症状及相关检验检查结果，综合考虑是否需同时应用抗菌药物。

IPA的影像学表现因疾病所处时期不同而异，最为典型的“空气新月征”临床上较少见[1]，在本研究中也未见典型“空气新月征”。本研究通过分析影像学表现发现，相较对照组，观察组更易表现为实变影，在临床工作中实变影多考虑细菌感染，因此当表现为实变影时，需综合考虑是否合并曲霉菌感染的可能，避免误诊。相较观察组，对照组更易表现为占位，容易误诊为肿瘤等。两组影像学表现易与其他疾病相混淆，必要时在一般情况允许的条件下积极行CT引导下肺穿刺或TBLB，以明确诊断。

IPA治疗比较困难，死亡率较高[17]，多存在治疗不及时的情况。本研究中两组患者均尽早接受CT引导下经皮肺穿刺或TBLB或胸腔镜下病肺切除获得病理证据，及时进行抗真菌治疗，除3例(对照组1例，观察组2例)患者及家属要求出院，具体转归不详，其他病例获得及时治疗后症状和(或)影像学表现均较前好转，且两组转归比较，差异无统计学意义。但本研究中病例后续随访工作欠佳，导致预后相关数据不完善，希望在以后的临床工作中做好后续随访工作。

综上，2型糖尿病合并IPA相比无基础疾病IPA患者，更易出现贫血、低蛋白血症、炎症指标(CRP、ESR、PCT)升高等情况，当2型糖尿病合并IPA时，可能机体消耗和炎症反应更加严重，需要引起重视，及时给予相应处理，以促进疾病恢复。同时影像学较易表现为实变影，增加了与细菌感染的鉴别难度。因此，当感染难以明确诊断或一般抗感染治疗效果欠佳时，在一般情况允许的条件下，尽早进行经CT引导下肺穿刺或TBLB以明确诊断，及时抗真菌治疗，以改善转归。本研究中尚有很多的问题需要进一步探讨，如观察组表现为贫血及低蛋白血症是否为糖尿病自身消耗所致，CRP、ESR及PCT升高及影像学表现为实变影是否为合并细菌感染所致等，希望以后在临床工作中尽可能完善相关检验检查，获得丰富的数据信息，针对未解决的问题进一步探讨分析。