内镜下球囊减重手术的研究进展

付凤琴， 郑晓玲

福建医科大学省立临床学院 福建省立医院消化内镜中心，福建 福州 350001

肥胖症主要是指体内脂肪堆积过多或分布异常，通常伴有体质量增加，作为一种多因素导致的慢性代谢性疾病，国际上通常以体质量指数(body mass index，BMI)作为肥胖判断标准，WHO明确规定：体质量指数(BMI)≥25 kg/m2时为超重，≥30 kg/m2时为肥胖。其被认为是引起2型糖尿病、心血管疾病、高血压、中风和多种癌症的危险因素[1]。据流行病资料统计显示，肥胖症已经成为全球面临的最严重的公共健康问题之一。2014年WHO统计，肥胖症威胁着世界约13%人群的健康[2]，其中我国20岁以上成人肥胖症患病率由2000年的8.6%上升至2014年的12.9%[3]，远远超过美国，成为全球肥胖人数最多的国家[4]。在目前治疗肥胖症方面，饮食、运动及药物治疗均难以获得稳定的减重效果，外科手术虽被证实减重效果佳，但由于其术后诸多的并发症，以及患者不愿因肥胖而接受创伤较大的手术等因素，开展受限。而在20世纪80年代最先开展的胃内球囊减重手术[5]，以及后续开展的各种胃内球囊填补了药物治疗和手术治疗的不足，基于其安全、无创且疗效良好，逐渐成为肥胖患者的最佳选择。所以本文就胃内球囊的研究进展作一概述。

1 适应证与禁忌证

1.1 适应证目前国内外未形成共识，主要根据相关指南[6-8]进行总结。适应证(按西方人种)：(1)BMI≥40 kg/m2或35～40 kg/m2、有外科减重手术指征但拒绝手术治疗的患者，或作为术前减重降低外科手术风险应用；(2)BMI为35～40 kg/m2，未达到外科减重手术指征或30～35 kg/m2、经严格的饮食控制、药物治疗等减重效果不明显；(3)不能耐受外科减重手术治疗；(4)符合手术指征却无手术意愿或不符合手术条件的患者；(5)为确定性减重手术或其他大手术进行短期准备的患者；(6)青少年肥胖患者；(7)希望预防合并症的轻中度肥胖患者。

1.2 禁忌证(1)吞咽困难病史或有手术史致胃肠道狭窄或阻塞等，可能导致内镜无法置入或无法吞咽球囊；(2)服用抗血小板药、其他抗凝药物及凝血功能障碍；(3)无法配合操作或有精神、心理疾病者；(4)孕妇；(5)尚未治愈的幽门螺杆菌感染；(6)质子泵抑制剂使用禁忌或拒绝使用者；(7)酒精或药物成瘾者；(8)有严重食管炎、胃十二指肠溃疡出血、胃癌等。

2 胃内球囊的历史

胃内球囊的设计基于对巨大胃石影响胃排空并导致体质量下降的临床观察，其原理是将一个关闭状态的球囊利用内镜置入胃内，然后通过一个外接的导管注入一定容积的生理盐水将球囊充盈成为一个“人工胃石”，从而诱发早期饱腹感来帮助控制食欲和实现减重。最早于1982年由Neiben和Harboe首次提出[5]，并在1985年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，应用于临床，成为第1个在美国可用的胃内减重球囊[9-10]。但这种球囊在使用过程中易出现胃糜烂、溃疡等多种并发症，于1988年被勒令停产，并在1992年被FDA撤回批准，渐渐退出了市场[11]。尽管如此，胃内球囊减重的概念并没有被丢弃，相反的，球囊的设计和制造工艺经过更新换代后日益成熟，新一代产品应运而生。本综述主要根据是否得到FDA或欧盟认证(CE)批准进行球囊分类阐述(见表1、图1)。

表1 各种球囊比较Tab 1 Comparison of various balloons

注：A：ReShape Duo；B：Orbera；C：Obalon；D：Spatz3 Balloon；E：Elipse Balloon；F：Heliosphere BAG。 图1 部分胃内球囊 Fig 1 Part of the gastric balloons

3 常见球囊种类

3.1 FDA批准+CE批准

3.1.1 Orbera球囊：2015年由FDA批准上市。Orbera是由早期的Bioenterics Intragastric Balloon(BIB)球囊发展而来，在欧洲、加拿大、澳大利亚及南美洲均有使用，是目前应用最广泛的球囊。它仅由一个球囊构成，根据患者的耐受能力，Orbera可注入400～700 ml的液体及少量(10 ml)亚甲基蓝溶液。由于球囊对胃酸的耐受能力有限，一般Orbera放置时间为6个月，6个月后需要内镜下取出。一项美国多中心随机对照临床试验[12]中，研究人员将255例患者分成2组：试验组为接受6个月球囊治疗加生活方式干预(n=125)，对照组为仅接受生活方式干预(n=130)，术后6个月，患者的总体体质量减少百分比(the percentage of total body weight lost,%TBWL)分别为(10.2±6.6)%和(3.5±5)%。另一项纳入了6 500例患者的共15个相关研究进行的Meta分析[13]显示：术后6个月和术后12个月患者的%TBWL分别为13.2%和11.3%，其中29%～34%的患者在球囊放置后出现腹部疼痛和恶心，但几天后症状立即消失；迁移和胃穿孔分别占1.4%和0.1%。

3.1.2 ReShape Duo球囊：ReShape Duo概念最早于2007年被提及，当时只在欧洲使用[14]，直到2015年由FDA批准上市并广泛应用于临床。它由相互独立的两个球体构成，中间相互连接，这样的结构设计能够更加适应胃的自然结构。每个球囊可以注入450 ml的盐水和2 ml的亚甲基蓝(最大总容量900 ml)，一旦球囊发生破裂，蓝色的染料就会出现在患者的尿液中，降低了球囊迁移和阻塞的风险，通常球囊放置时间为6个月，6个月后需要经内镜下取出[15]。一项美国多中心研究纳入326例患者进行前瞻性对照研究试验，随机分为内镜下双球囊置入加饮食和运动(n=187)和单纯的饮食加运动(n=139)，结果显示，6个月后患者%TBWL分别为(7.6±5.5)%、(3.6±6.3)%，明显前者高出了2倍多，同时发生球囊泄露占6%，不耐受取出者占15%，其中未出现球囊移位、梗阻、胃穿孔甚至死亡的病例。但在6个月内镜取出时，报道了3个严重的不良事件(食管撕裂、食管穿孔和吸入性肺炎)[15]。另一项纳入34例患者的研究中，基线体质量为(106.5±23.5)kg，体质量指数为(37.1±5.5)kg/m2。6个月后取出球囊，总体质量下降(6.8±7.3)%(P<0.001)，BMI下降(2.7±2.9)kg/m2(P<0.001)，亚组分析显示，BMI>40 kg/m2的患者总体质量和BMI也有显著下降。在研究中，最常见的并发症是恶心，占22.9%。另分别有1例患者发生球囊移位导致小肠梗阻及胃溃疡出血。可见ReShape Duo球囊是帮助不同程度肥胖患者减肥的有效方法，即使BMI>40 kg/m2，不良反应也较小[16]。

3.1.3 Obalon球囊：为可吞咽胶囊式胃内球囊，于2016年经FDA批准进入美国市场。球囊包含一个可自封闭的阀门及标记物，当受试者将包含在明胶胶囊内的球囊吞入胃内后，通过X光透视确定球囊位置，胶囊在胃内被胃液分解后释放出球囊，此时通过细导管注入250 ml的气体，一般Obalon放置时间为6个月，期间根据患者的耐受能力可每间隔2～4周再次置入球囊，共可植入3个球囊，当疗程结束时需一次性通过内镜取出置入胃内的球囊。在一项纳入366例患者随机对照试验中，试验组为连续3次胶囊球囊置入加生活方式干预(n=185)，对照组为假性胶囊加生活方式干预(n=181)，6个月后患者%TBWL分别为(6.8±5.1)%、(3.65±5.0)%，其中89%出现恶心和腹痛，1例发生了溃疡[17]。

3.2 FDA未批准+CE批准

3.2.1 Heliosphere BAG：它是由聚氨酯和硅胶构成，与普林斯共识及后来的球囊最大区别在于重新使用气体而非液体，气体球囊的重量为30 g，液体球囊的重量为600～800 g[18]，通常液体球囊容易让患者产生恶心和呕吐，而Heliosphere BAG的气体装置很好地改善了这一缺点。此款球囊放置的时间一般为6个月。在一项[19]对82例患者的前瞻性研究中显示：6个月后患者多余体质量减少百分比(the percentage of excess weight loss，%EWL)为33.2%，其中仅有7.4%出现恶心和呕吐。另也有多项研究显示[20-21]，该球囊取出困难，且有几例患者需要手术提取，其中还有8%的患者出现胃内自发性漏气，漏气的球囊可经过肠道排出，引起肠道阻塞。由此可见，Heliosphere BAG球囊虽然胃部症状(例如恶心、呕吐)可能较少，但与其他球囊相比，类似的体质量减轻以及取出困难，使得该装置的应用受到限制[20-22]。

3.2.2 Spatz球囊：Spatz球囊为完全意义上的可调节球囊，于2010年被推出，其作为第一批获准进行1年植入的球囊，在球囊的植入时间、体积上有很大调整，可根据需要提供气囊体积变化。球囊包含一根导管，植入后与球囊一起留存于胃内，需要调节球囊大小时可通过留置的导管注入生理盐水，球囊体积调节范围为400～600 ml，Spatz球囊已被授予欧盟CE标志，它广泛应用于美国以外地区，目前美国正在进行多中心临床试验研究[23]。Brooks等[24]报道了73例植入Spatz可调球囊的患者，术后12个月结果显示：患者平均体质量下降21.6 kg(%EWL为45.7%)，其中4.1%发生导管嵌塞，并且需要手术解决，5.5%出现不耐受，2.7%出现无症状胃溃疡，无死亡病例，可见该球囊明显改善了患者耐受能力。在对一项可调节球囊和不可调节球囊的120例对照研究中，Spatz组中17.5%(7/40)受试者出现了并发症，其中85.7%(6/7)患者移除了气囊。在研究结束时，两组之间体质量减轻相似：BMI(31.0±11.8)kg/m2(Spatz组)vs(31.3±12.3)kg/m2(BIB组)。因此，虽然Spatz球囊可明显改善患者耐受能力，降低提前取出率，但动态球囊治疗的思路可能需要更广泛的系列证实，报道的并发症发生率非常高，仍需要一些关于安全性和有效性的研究[25]。

3.2.3 Elipse球囊：Elipse球囊为可吞咽胶囊式胃内球囊，于2015年通过欧盟CE标识认证并进入欧洲市场，其可以在不使用内镜检查或麻醉的情况下放置胃内[20]。Elipse是以液体为填充物的球囊，包含一个可自然降解的球囊(放置于胶囊内)、一根细导管，患者在清醒状态下将球囊吞入胃内，当胶囊溶解释放出球囊后，通过导管向球囊内注入550 ml生理盐水，置入胃内4个月时球囊自动降解经消化道自然排出，本球囊的特点为可吞咽，且在胃内可自行溶解，经肠道排出体外，无需胃镜下取出[26]。在对135例受试者的多中心前瞻性研究中[27]，患者平均体质量下降13.0 kg(BMI下降4.9 kg/m2)，其中有8例因呕吐、不耐受及球囊破裂而早期移除。在球囊发生漏气时，18例出现腹泻，29例出现腹痛，还有1例患者因球囊移位造成小肠梗阻行手术治疗，可见需要有更多的研究来解决这些问题。

3.3 FDA未批准+CE未批准

3.3.1 Silimed球囊：2006年于巴西开展，但由于存在质量控制问题，所有Silimed医疗产品(包括Silimed球囊)的欧盟CE认证被撤回，尽管如此，在世界的其他地方仍在使用。Silimed球囊主要由硅胶构成，经内镜放置于胃底，可注入650 ml的液体及少量亚甲基蓝溶液，一般球囊放置时间为6个月，6个月后需经内镜下取出。Carvalho等[28]报道了14例患者植入Silimed球囊6个月后平均体质量下降11.3 kg(BMI下降3.9 kg/m2)，其中21%出现早期腹痛，14%出现球囊自发破裂但未发生迁移造成阻塞，通过这个数据初步表明，Silimed球囊虽然减重效果良好，但一系列并发症仍存在，而且缺乏长期的随访及更大量的数据等原因限制了其在临床上的进一步使用。

3.3.2 ATIIP-Endogest球囊：为可调节式全植入胃内假体(ATIIP)，是一个椭圆形的聚氨酯球囊，可容纳300 ml的空气，通过一根15 cm的聚氨酯导管从胃壁和腹壁延伸到靠近左肋缘的皮下腔内，植入该腔的导管末端可从外部针头注射空气。植入过程与经皮胃造瘘管的过程类似，该球囊的容积可以经常调整，并且在外部控制下球囊可保持较长的时间(如12个月)。对一项57例肥胖患者进行研究发现[29]：3个月时BMI下降7.4 kg/m2，6个月时BMI下降8.4 kg/m2，12个月时BMI下降12.2 kg/m2；3个月%EWL为22.3%、6个月%EWL为28.7%和12个月%EWL为39.2%。其中皮下感染率为12%(n=7)，28%(n=16)的患者在术后第4天进行了皮下引流和经验性抗生素治疗，仍有1例患者发生局部感染，术后晚期并发症发生率达5.2%。可见ATIIP-Endogest球囊虽然在减重上效果可观，但术后诸多的并发症不容忽视，而且相关研究甚少，需要进一步的研究来支持。

4 球囊的应用前景与存在的问题

4.1 应用前景近年来随着生活条件的改善，肥胖症的发病率逐年增加，因此预计各种减重设备将因此而不断发展。内镜下减重手术作为治疗肥胖症及相关代谢性疾病的新手段，已在药物治疗与外科减重手术之间发挥了桥梁作用。越来越多的研究表明，对于合适的病例，内镜下减重手术是安全有效的，不仅能取得与外科减肥手术相似的疗效，还能使手术创伤更小、花费更低，手术还具有可逆性[30]。因此，在从现有治疗方式中决定最佳治疗计划时，应从多方面化、整体化、个体化进行充分评估，保持灵活性，并根据患者情况随时动态调整计划，并由初级保健师、胃肠病学专家、内镜医师、营养学家和行为治疗专业人员等组成的综合团队进行全面管理。目前胃内球囊减重手术主要用于：(1)作为独立的减肥术式；(2)病态肥胖症患者2期手术中的第1期手术；(3)已有初步的临床试验将其作为外科减肥手术失败后的修正手术[31]。

4.2 存在的问题尽管胃内球囊的疗效及安全性较以前取得了很大进步，但在临床应用中还存在有待解决的问题，主要有以下几点：(1)球囊自开展以来，相关文献报道的均是短期疗效，缺乏长期的随访观察及大数据支持；(2)对各种球囊之间的对比研究不够，给患者的选择造成了一定的困难；(3)对医疗器械的依赖性很高，质量不好的器械会明显阻碍手术的顺利开展；(4)球囊的材质、适合的容积、放置的位置等仍未明确。

5 总结与展望

综上所述，目前的临床资料显示，内镜下球囊减重手术疗效确切，安全性较高，相对易被接受，但仍需要更多的数据进一步研究，以此提供长期的减重疗效及各种球囊的多中心对比结果，为患者提供最优的选择。近年来也陆续研发了更为丰富、完善的球囊，基于疗效、并发症、舒适度等方面有了很大的改善。相信随着临床经验的积累、器械的改进和技术的进步，内镜下减重手术将会朝着更加安全、有效、简便的方向发展，而且会有更多肥胖症患者从中获益。