针灸对IVF中子宫内膜VEGF影响的研究概况

赵旭 钱婧 徐金龙

【摘 要】 体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）的成功率与子宫内膜容受性关系密切，改善子宫内膜容受性，对提高IVF成功率意义重大。在胚胎着床过程中，血管生成是着床的关键步骤，因为丰富的血流灌注为胚胎着床提供良好的物质基础。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）可以直接控制血管新生的发生发展，在一定程度上决定了血管新生的结果，故可将VEGF作为预测子宫内膜容受性，作为预测妊娠能否成功的参考指标之一。文章对近年来在IVF过程中，针灸通过调节VEGF的表达从而对子宫内膜容受性影响的选穴、针灸作用机制等方面进行概括与总结，以期为进一步研究奠定基础。

【关键词】 针灸;VEGF;IVF;子宫内膜容受性;选穴理论

【中图分类号】R246.3 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）6-0046-04

不孕症是指男女有正常性生活，同居1年以上且无避孕措施而女方未能妊娠或维持妊娠[1]。不孕症是全球性问题。有国外学者调查发现，2010 年全球分别有1.9%和10.5%的生育年龄女性患有原发和继发性不孕[2]。随着辅助生殖技术高速发展，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）（In Vitro Fertilization - Embryo Transfer）技术日臻完善，胚胎的数量、质量已得到优化，但目前单个胚胎的种植率仍徘徊于20%～30%，而体外受精的成功率在30%～40%[3-4]。为此，如何提高IVF-ET的成功率，成为备受关注的热点问题。针灸作为一种安全无副作用的绿色疗法，近年来受到极大关注，而针灸在生殖医学中的应用研究也正在蓬勃开展。笔者就近年来在IVF-ET过程中，VEGF与子宫内膜容受性的相关性及针灸影响VEGF的表达的选穴特点及作用机制等进行分析，以期进一步研究针灸在IVF-ET中的临床应用。

1 VEGF与子宫内膜容受性

1.1 子宫内膜容受性 子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，其受严格的时间空间限制。子宫内膜容受性的建立是胚胎在子宫内定位、黏附和成功着床的决定因素[5]。胚胎种植失败的因素有60% 以上是由于子宫内膜容受性不佳导致[6] 。子宫内膜上皮细胞胞饮突的形成可作为评价子宫内膜容受性的最佳形态学指标[7]，但是其取材及检验过程复杂且昂贵，可操作性低。在胚胎着床过程中，伴随着附着处的子宫内膜血管新生，丰富的血流灌注为胚胎着床提供了良好的物质基础。近期研究认为子宫内膜血流灌注是真正有价值的预测指标[6]。因此，血管生成是着床的关键步骤，血管生成的相关因子可作为预测子宫内膜容受性，进而作为预测妊娠能否成功的参考指标之一[8]。

1.2 血管内皮生长因子（VEGF） VEGF具有血管内皮细胞特异性，属于血小板源性因子家族，由内皮细胞和子宫内膜中的巨噬细胞分泌产生。组织器官在生理或病理状态下，受到促血管生成因子的刺激，引发生血管新生。研究表明VEGF可特异地作用于血管内皮细胞[9]，促进细胞外基质降解，利于内皮细胞移行，从而诱导内皮细胞的迁移，为新生血管的产生做准备[10]。有学者总结了近年来国内外关于VEGF对血管新生的作用机制的研究表明[11]： VEGF联系众多信号通路，对血管新生整个过程进行调节，直接控制血管新生的发生发展，在一定程度上决定了血管新生的结果。有研究认为毛细血管密度与VEGF蛋白质表达的变化规律完全一致[12]，呈升高-高峰-降低-恢复正常水平的规律。

1.3 VEGF与子宫内膜容受性的相关性 VEGF是血管新生的重要因子和强烈的有丝分裂原。其与受体结合后表现为增强子宫内膜血管通透性及促进血管新生的作用。在雌孕激素的调节下，子宫内膜出现增殖、分泌和脱落的周期性变化，这个过程需要血管新生和血管通透性的改变，有赖于多种因子的参与，与内膜组织的修复与微血管网的生成密切相关[13]。VEGF参与调节了月经周期不同阶段中微血管网的生成。有研究表明，VEGF及其受体的表达主要位于子宫内膜基底细胞，并呈周期性改变[14]，有利于子宫内膜的增殖和剥脱后的再生改变。分泌期，子宮内膜间质毛细血管表现为数目增多，并且通透性增加，这些变化有利于胚胎的附着。在月经来潮前期，卵巢激素水平降低，VEGF受体Flt-1的表达可能促使子宫内膜的脱落[15]。胚胎着床窗口期VEGF的高表达，有助于改善子宫内膜容受性，利于胚胎粘附着床和形成早期绒毛血管，而当VEGF表达水平降低时，子宫内膜的容受性受损，进而影响胚胎着床。有研究者运用免疫组织化学方法对不明原因性不孕患者黄体中期（即分泌期）的子宫内膜组织进行研究，发现不明原因性不孕患者子宫内膜组织VEGF的表达水平低于对照组，提示子宫内膜中VEGF下调可能与不明原因性不孕患者的发病机制有关[16]。

2 中医对不孕症的认识

不孕症属中医学 “全不产”“断绪”的范畴，中医学认为不孕与先天不足、外感六淫、七情内伤及体质因素有关。其病机主要包括肾虚、肝郁、血瘀、脾虚等，其中以肾虚为本。《素问·上古天真论》云：“女子……，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”冲任之本在肾，胞脉系于肾，若女子先天肾气不足，或早婚多产，不节房事，损伤肾气，即可导致冲任不固，从而影响受孕。又云：“脾胃为后天之本”“肝为女子之先天”，这强调补肾的同时还应兼顾补脾，以促进人体精微物质转化，使先天与后天相互滋养、互相结合;

另外，古医籍有述，不孕的发生与冲脉气血是否通畅关系密切。《灵枢·五音五味》中提到冲脉“起于胞中”，为十二经气血汇聚之所，是全身气血运行的冲要，被称为“十二经脉之海”“血海”“五脏六腑之海”，因此，冲脉之气血充盛，胞宫才能正常发挥孕育胎儿的功能。《丹溪心法·子嗣》云：“经水不调，不能成胎，谓之子宫干涩无血，不能摄受精气，宜凉血降火。”也阐述了子宫血流灌注不足会导致不孕症。《医学人门·求嗣》云：“男精女血，皆兼气血阴阳，总属肾与命门。精血充盛，别无杂病，宜交会得时，乃成胎孕。”故在治疗中，以补肾填精与调理冲脉气血，疏通胞宫气血为主。

3 针灸对改善不孕症患者子宫内膜VEGF的相关研究

何丹娟等[17]研究发现：针刺后三里、三阴交能够使米非司酮诱导的胚泡着床障碍模型大鼠的子宫内膜VEGF的表达显著增加，显著提高其着床率及平均着床胚泡数，而针刺穴位旁开组则无此作用，表明针刺穴位上调子宫内膜VEGF的表达，能够在一定程度上改善米非司酮对子宫内膜的影响，从而促进胚泡成功着床。在对电针委中穴对兔腰肌损伤作用机制[18]的研究中发现，电针能调控VEGF表达规律，在血管新生、成熟及毛细血管网、微循环的重建中发挥重要的作用。俞昌德等[19]用颅针治疗急性脑梗死患者，结果显示颅针可有效提高患者血清血管内皮生长因子（VEGF）的表达。马憬曦等[20]研究表明：运用电针可以使VEGF的表达明显增强，进而促进血管新生。陈芊等[21]研究发现针灸治疗能改善IVF-ET反复种植失败患者的子宫内膜血流及胞饮突的表达。王少军等[22]认为，针刺对生殖内分泌系统的作用机制可能存在“针刺-中枢电兴奋-植物神经系统-内脏”以及“神经冲动又继发神经组织内的肽类物质释放和内分泌免疫系统的活动”两个主要的方面。

4 针灸通过调节VEGF改善不孕症子宫内膜容受性的选穴理论

不孕症，病位在于胞宫，以肾虚为本，同时涉及肝、脾等，以肾气不足、冲任失调致肾虚、血瘀、肝郁为病机。治疗主要以补肾、调理冲脉气血、疏通胞宫气血为主。针刺治疗主要集中在冲任二脉，脾、胃、肝经上及经外奇穴。三阴交为脾、肝、肾三条阴经交汇之穴，其中，脾化生气血、统摄血液，肝藏血，肾藏精、生气血。子宫穴具有调经理气，升提下陷的作用。因“冲脉隶于阳明”，则通过针刺脾胃两经之穴位， 可调理脾胃，使气血生化有源，冲任旺盛，达到受孕的目的。足三里为足阳明胃经之合穴，针刺可调补脾胃、补中益气。太冲足厥阴肝经之原穴，针刺配和三阴交可疏肝郁、调气血。“女子绝子，……关元主之。”中极穴与关元穴均位于任脉上。任脉总任一身之阴经，为“阴脉之海”，对阴经气血有调节作用。任脉起于胞中，具有调节月经，促进女子生殖功能，维持妊娠的作用，故有“任主胞胎”之说。诸穴配合使用能使经络气血通畅，以达到补肾填精与调理冲脉气血，疏通胞宫胞络气血，改善子宫内膜的容受性的作用。

徐国男[23]研究发现针灸配合中药治疗中选穴：百会、内关、血海、足三里、三阴交、太冲、气海、肾俞，可以改善子宫内膜血行情况，以利于胚胎着床。张春晓等[24]认为针灸治疗可调节与子宫内膜容受性相关因子的表达。薛惠英等[25]研究发现运用仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜不孕症能够刺激子宫血管平滑肌的舒缩，降低血管阻力，改善盆腔微环境，促进子宫内膜生长，改善子宫内膜和内膜下血流而提高妊娠率。

5 讨论

近年来针灸作为副作用少而轻微的疗法在辅助生殖领域受到越来越多的关注，国内外的大量研究表明针刺对IVF-ET妊娠结局有着积极的作用。目前研究也表明针刺可以改善通过改善IVF-ET中子宫内膜容受性从而提高其成功率，但是针灸是通过影响子宫内膜容受性的何种因素来发挥作用，其机制尚未明确，目前认为子宫内膜血管生成是着床的关键，因为丰富的血流灌注为胚胎着床提供良好的物质基础，VEGF作为血管生成过程中的重要因子势必在评价子宫内膜容受性中居于重要地位。但是通过对中国知网、维普、万方文献检索，运用关键词检索“针灸”“子宫内膜VEGF”发现：在中国知网检索到相关内容3条，其中与本文相关内容2条;维普网检索到相关内容6篇，其中与本文相关内容1条;万方数据检索到相关内容4篇，其中与本文相关内容2条。剔除重复的内容，在中国知网、维普、万方文献检索到与本文相关内容仅2条[26-27]，且发表的最早年份为2014年。由此可见，目前国内针灸对于子宫内膜中VEGF的影响的相关研究正在起步阶段，相关研究极为匮乏，更缺乏大量的临床研究的验证，这在一定程度上限制了针灸在生殖领域中的应用推广。另一方面，目前在采用针灸治疗IVF-ET过程中未能根据月经周期分期治疗，未能很好地促进中医理论的发展。中医理论强调“三因制宜”，即因时、因地、因人制宜。月经的期量色质正常与否关系到女性的生育。在月经周期中的不同时期，女性的气血阴阳发生显著的变化，如果在不同的时期采用千篇一律的针灸疗法，势必不会获得满意的疗效，所以在今后的研究中可采用分期疗法，在基础穴位的基础上依据月经的不同时期分期治疗。并且可将VEGF的检测作为子宫内膜容受性的观察指标切入，更加深入的研究针灸治疗影响IVF-ET结局的相关机制。

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（收稿日期：2019-12-08 编辑：陶希睿）