质子泵抑制剂预防颅脑创伤后应激性溃疡652 例合理性分析*

顾云霞，朱 华，张 暄，吴加娣，孙家艳

江苏省苏北人民医院，扬州225001

颅脑创伤后应激性溃疡（stress ulcer，SU）是由颅内肿瘤、创伤或其他占位病变引起的颅内高压导致的胃十二指肠溃疡，会诱导急性胃黏膜损害，发生糜烂、溃疡、出血等病变，严重者可导致消化道穿孔，危及患者生命[1]。SU 并发出血、穿孔的发生率为1%～8%，但出血患者病死率接近50%[2]，因此需采取积极措施预防SU 的发生。质子泵抑制剂通过阻断胃壁细胞H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸分泌，明显降低胃黏膜损害。国内外指南[3-8]均推荐PPI 为预防SU的首选药物。本调查分析本院颅脑创伤后使用PPI预防应激性溃疡的情况，以促进PPI 的合理使用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性调查分析方法。通过本院HIS 系统检索，抽取2019 年1 月～12 月神经外科使用PPI 预防应激性溃疡652 例患者作为研究对象，其中男性占65.8%，女性占34.2%，年龄5～93 岁，平均（55.9±16.8）岁，PPI 使用时间1～24 天，平均（4.2±2.7）天。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入标准 ①有明确的颅脑损伤史；②发病至入院时均未发生应激性溃疡；③签署治疗知情同意书，并经院伦理委员会审批。

1.2.2 排除标准 ①入院时即确诊消化道炎症、溃疡及出血等疾病病史；②既往有胃食管反流病或食管炎；③既往有出血史或凝血功能异常；④血流动力学不稳定，脑干功能衰竭及濒死状态。

1.2.3 资料收集 根据上述诊断标准及排除标准，收集患者的基本信息及相关临床资料，包括性别、年龄、入院诊断、手术名称及时长、GCS 评分，使用PPI 前后的肝功能、肾功能、凝血功能指标，PPI 品规、用法用量、用药疗程、联合用药、不良反应等。

1.3 评价指标

依据 《应激性黏膜病变预防与治疗-中国普通外科专家共识》[3]、《应激性溃疡防治专家建议（2018版）》[4]、《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》[5]、《颅脑创伤后应激性溃疡防治中国专家共识》[6]、《ASHP 预防应激性溃疡指南》[7]、《质子泵抑制剂预防性应用专家共识（2018）》[8]及相关文献[9]，归纳预防性应激性溃疡的用药指征如下：①严重危险因素包括机械通气>48 h、凝血功能障碍、严重颅脑脊髓损伤、严重烧伤、多发创伤、复杂手术、肝肾功能衰竭、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、心脑血管意外、严重心理应激（符合1 项可预防用药）；②潜在危险因素包括合用大剂量糖皮质激素、合用非甾体类抗炎药、ICU 住院>1 周、长期禁食或肠外营养、男性、年龄>65 岁、隐血阳性[9]、合用抗血栓药物（符合2 项可预防用药）。

用药建议：预防目标是控制胃内pH≥4。依据PPI 药品说明书及上述“指南”，常规剂量PPI 静脉滴注，用药疗程3～7 d，当病情稳定可逐渐停药。

1.4 统计学方法

应用WPS Office 2019 建立数据库、SPSS 21.0系统进行统计分析。计数资料以均值±标准差（）表示，以百分数或构成比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 用药指征与危险因素

237 例（36.4%）有1 个或多个危险因素，用药指征明确。其中，129 例（占19.8%）有1 个危险因素，多为严重颅脑脊髓损伤；85 例（占13.0%）有2 个危险因素，多为严重颅脑脊髓损伤合并复杂手术；18例（占2.8%）有3 个危险因素，多为严重颅脑脊髓损伤合并复杂手术及长期禁食或肠外营养；6 例 （占0.9%）有4 个危险因素，多为严重颅脑脊髓损伤合并复杂手术、长期禁食或肠外营养及机械通气>48 h。危险因素分布见表1。

表1 PPI 预防颅脑损伤后SU 的危险因素分布

2.2 PPI 用法用量

有324 例泮托拉唑的用法为60 mg qd，使用人数占比最多（50%）；有573 例给药频次是1 次/d，占总频次的85.8%。见表2。

2.3 用药疗程

用药疗程最短1 d，最长24 d，中位时间是4 d，其中，3～7d 最多（402 例），占66.4%；其次≤2 d（185例），占23.6%；≥8 d 最少（65 例），占10.0%。

2.4 联合用药

在237 例患者中，有1 例雷贝拉唑联合大剂量甲强龙；1 例泮托拉唑联合双氯芬酸钠；8 例PPI 联合抗血栓药物，其中1 例泮托拉唑联合华法林，2 例泮托拉唑联合阿司匹林，4 例泮托拉唑联合低分子肝素，1 例兰索拉唑联合低分子肝素。

表2 PPI 预防颅脑损伤后SU 的用法用量

3 讨论

3.1 适应症

在使用PPI 预防应激性溃疡652 例中，其中237 例（占36.4%）有1 个或多个危险因素，有明确适应症；415 例（占63.6%）为无危险因素、无适应症预防用药。适应症掌握不当与PPI 过度处方密切相关[11]。临床应结合基础疾病和危险因素综合判断是否使用PPI。有部分医师用药习惯不当、担心出血被投诉，且药师实时审方时由于时间短促较难甄别危险因素，导致审核适应症难度系数大，故无适应症预防用药现象较为普遍。目前药师主要通过医嘱点评、用药宣教、医院内网公示等措施进行干预，建议加强临床科室和医师个人考核，以帮助临床严格掌握PPI 预防性用药指征。

3.2 用法用量

有237 例选用注射用PPI，其中17 例无指征更换PPI，3 例在病情稳定后，由静脉用药序贯调整为口服用药。Herzig SJ 等[12]纳入75723 例非重症患者的队列研究，发现独立危险因素越多，应激性消化道出血风险越高，可达1.16%～3.24%，若采取预防措施，出血发生率至少可降低50%。有研究建立SU致消化道出血的临床风险系统：中高危（10～11 分）推荐口服给药，不能口服者才考虑静脉给药；高危（>12 分）或具有2 个及以上高危因素，予以静脉给药[13]。药师认为PPI 剂型选择亟需规范，建议在病程记录中注明危险因素，并计算评分，依据评分选择PPI 剂型。13 例（占2.0%）患者予雷贝拉唑40 mg qd静脉滴注，超过说明书推荐剂量（20 mg/次）；2 例分别予埃索美拉唑80 mg qd、200 mg qd 静脉滴注，超过说明书推荐剂量（20～40mg/次）；129 例（占19.8%）老年患者分别予泮托拉唑40mg bid、60mg qd、60mg bid 静脉注射，超过说明书推荐剂量（≤40mg·d-1）。药师通过维护审方软件数据库，如设置药品单次剂量最大值、特殊人群-老人每日剂量最大值，并增加一般警示，实现审方软件自动审核，药师实时干预错误用法用量，较快地减少了超剂量用药问题。

3.3 用药疗程

有185 例PPI 预防用药疗程≤2 d，多以围手术期预防用药为主，如脑血肿穿刺引流术/清除术、颅骨成形术、颅骨切除减压术等。并不是所有手术都需要常规性使用PPI，若手术时间较短（≤3 h），一般术前禁食不足24 h，且未合并其他危险因素，不推荐使用PPI。2018 年一项多中心回顾性研究表明，神经外科重症患者发生应激性溃疡的平均时间为2.9 d[14]，而PPI 药物的作用峰值通常出现在应激性溃疡发生的72 h，所以PPI 用药疗程一般3～7 d。本次调查发现，有402 例PPI 预防用药疗程为3～7 d，较为合理。对于预防SU 的停药指征尚不明确，建议以患者临床症状好转、耐受肠道营养为停药时机。

3.4 联合用药

在10 例PPI 联合用药中含1 例大剂量糖皮质激素、1 例非甾体抗炎药及8 例抗血栓药物，目的是预防药物相关性胃黏膜损伤，减少胃溃疡及出血风险等[8]。其中有1 例泮托拉唑联合双氯芬酸钠患者出现凝血功能障碍，血小板计数明显减低（PLT<50×109/L）。故在PPI 联用非甾体抗炎药时，应充分评估获益与风险，及早干预，掌握好用药时机至关重要。

3.5 不良反应

有4 例（占0.6%）发生消化道出血，表现为胃液隐血试验阳性、出现暗红色胃液。19 例（占2.91%）发生医院获得性肺炎，均使用了呼吸机通气。PPI 应用与胃部定植和肺炎的风险增加相关[15]。PPI 提高胃内pH，使胃液碱化，改变口咽部病原菌，当患者应排痰反射减弱、误吸胃内容物时，可致吸入性肺炎发生[16]。

PPI 在本院神经外科被广泛应用，其潜在风险和不合理应用问题日渐凸显。对于无高危因素的患者进行预防SU 治疗，会增加患者的用药风险和医疗负担。针对PPI 存在的不合理用药情况，药师应做好处方审核、医嘱点评、用药宣教等，并针对性地进行药学干预，促进临床合理用药。