氟康唑预防极低出生体重儿院内真菌感染的效果

李 琴，黄珊华，姚 帆

(阳江市人民医院新生儿科，广东 阳江 529500)

随着医疗救治水平的提高，极低/超低出生体重儿存活率不断上升，由于早产儿自身免疫功能低下，生后存在各种合并症、并发症，治疗过程中需进行各种侵入性操作，院内真菌感染发生率呈增高趋势；早产儿极低/超低出生体重儿住院时间长，是发生院内感染的高危人群。有报道[1]出生体重<1500 g的早产儿发生医院感染概率是出生体重>1500 g早产儿的3倍。早产儿侵袭性真菌感染的临床表现多样，缺乏特异性，若不能及时诊断及治疗，可使前期治疗功亏一篑，而且早产儿侵袭性真菌感染治疗难度大，周期长，即使积极处理也有较高的致残率和病死率，故预防和及时治疗侵袭性真菌感染对提高早产儿存活率、降低致残率有重要临床意义，采取综合防治措施降低院内真菌感染的发生率，早期给予经验性预防治疗,是提高早产儿极低/超低出生体重儿治愈率、改善预后的关键。笔者在常规抗感染及监护等对症支持治疗基础上对极低出生体重儿给予氟康唑治疗，取得良好的预防极低出生体重儿院内真菌感染的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2020年3月在阳江市人民医院出生的104例极低出生体重儿，采用随机数字表法将患儿分为观察组与对照组，每组52例。对照组男27例，女25例；胎龄(30.44±1.54)周；出生体重(1271±124)g；入院日龄(15.66±4.58)min；机械通气时间(7.11±3.33)d；抗生素使用时间(14.12±4.03)d；住院时间(45.31±6.19)d。观察组男30例，女22例；胎龄(30.26±1.83)周；出生体重(1275±119)g；入院日龄(17.21±5.67)min；机械通气时间(6.36±2.98)d；抗生素使用时间(13.56±4.55)d；住院时间(44.78±6.20)d。2组患儿的胎龄、性别、出生体重、入院日龄、通气时间、抗生素使用时间及住院时间等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，患儿家属均签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

纳入标准：1)胎龄<32周；2)出生体重<1500 g；3)应用广谱抗生素时间超过7 d；4)予以医源侵袭性操作，如吸痰、静脉置管等2次以上；5)予以肠外营养支持；6)中心静脉或外周静脉留置针时间超过7 d；7)出生后24 h内即住院。排除标准：1)先天性畸形儿，且予以外科手术治疗；2)先天性心脏病儿；3)入院时已经出现肝功能损伤。

1.3 治疗方法

2组患儿在入院后均接受对症支持治疗，如抗感染、保暖、肠外营养支持治疗以及监护等；观察组在上述治疗基础上于患儿出生后7 d予以间隔1 d口服氟康唑，使用剂量为6 mg·kg-1·次-1，用药至患儿出生后第4周为止，停药相关指征为：转氨酶>150 U·L-1，或直接胆红素>5 mg·dL-1，或出现肾功能不全表现。

1.4 观察指标

比较2组患儿治疗后院内真菌感染发生率、血清1，3-β-D葡聚糖含量及并发症(包括早产儿视网膜病变、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑损伤等)发生情况，每隔2周检测2组患儿肝功能指标变化情况。侵袭性真菌感染的诊断标准：1)正常为无菌的深部组织、封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据；2)具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征，同时具备至少1项微生物学检查的阳性结果；3)使用广谱抗生素无效，而使用抗真菌药后临床症状缓解者。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 院内真菌感染情况

观察组发生院内真菌感染12例，发生率为23.0%；对照组发生院内真菌感染19例，发生率为36.5%；观察组院内真菌感染发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.004，P<0.05)。

2.2 治疗后肝功能指标变化

2组患儿治疗后2、4、6周肝功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1—3。

表1 2组治疗后各时点直接胆红素水平比较

表1 2组治疗后各时点直接胆红素水平比较

组别n2周4周6周对照组5220.61±0.5212.07±3.687.78±2.57观察组5221.24±4.4312.12±2.848.67±2.60t0.8321.2880.214P>0.05>0.05>0.05

表2 2组治疗后各时点总胆红素水平比较

表2 2组治疗后各时点总胆红素水平比较

组别n2周4周6周对照组52138.12±12.7768.81±20.1030.48±8.89观察组52140.54±16.4574.44±20.1332.26±7.90t0.1770.9110.877P>0.05>0.05>0.05

表3 2组治疗后各时点谷丙转氨酶水平比较

表3 2组治疗后各时点谷丙转氨酶水平比较

组别n2周4周6周对照组5241.43±7.2633.67±6.5828.21±9.58观察组5244.70±7.5737.22±7.0930.67±7.84t1.1831.5111.332P>0.05>0.05>0.05

2.3 并发症发生情况

观察组发生早产儿视网膜病变1例，支气管肺发育不良1例，新生儿坏死性小肠结肠炎1例，无脑损伤，并发症发生率为5.77%；对照组发生早产儿视网膜病变2例，支气管肺发育不良3例，新生儿坏死性小肠结肠炎2例，脑损伤1例，并发症发生率为15.38%。观察组并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=9.768，P<0.05)。

2.4 血清1，3-β-D葡聚糖含量

观察组血清1，3-β-D葡聚糖含量为(134.98±68.3)pg·mL-1，对照组为(199.14±98.5)pg·mL-1，观察组血清1，3-β-D葡聚糖含量明显低于对照组，差异有统计学意义(t=8.792，P<0.05)。

3 讨论

目前早产儿真菌感染已成为NICU中广泛存在且突出的问题，是早产儿病死率高及住院时间延长、神经系统后遗症发生率高的主要原因。真菌性败血症可累及多个脏器，如肝、肾、眼、心脏、脑、关节等，后遗症发生率为20%～57%[2]，中枢性感染最为严重。并且可以通过引发脑低灌注、缺氧、炎性损伤等多种途径导致远期神经发育异常。除此之外，真菌性败血症较细菌性败血症具有更高的BPD、PIVH、PVL发生率及更高的预后不良率[3-5]。

国内外学者对早产儿发生院内感染的高危因素进行大量研究，已有研究表明[6-7]胎龄、低出生体重儿、应用广谱抗生素、肠外营养、机械通气、PICC等侵入性治疗是早产儿院内真菌感染的高危因素。对长期使用广谱抗生素、使用深静脉置管等真菌感染高危因素的极低出生体重儿预防性应用抗真菌药可减少深部真菌感染的危险，改善其预后。氟康唑为新型三唑类抗真菌药物，通过抑制麦角固醇的合成，改变真菌细胞膜的通透性，导致真菌死亡，达到预防的效果。氟康唑抗菌谱广，大部分真菌对其敏感，且具有低亲脂性、低蛋白结合率，能强有力、特异性抑制真菌甾醇合成并较好地渗入全身体液，能渗入脑脊液，主要以原形经肾脏排出，不良反应较少。氟康唑半衰期较长，1日给药1次即可，口服使用方便，价格相对便宜。国外多中心随机对照试验对氟康唑预防极低出生体重儿深部真菌感染的效果进行了评价，Meta分析[8]显示氟康唑可有效减少深部真菌感染的发生率，但长期使用氟康唑对远期神经发育的影响还未确定，尽管如此，在英美等发达国家氟康唑预防性治疗仍作为NICU标准化的临床措施。血清1，3-β-D葡聚糖是真菌细胞壁的主要成分，其含量可达50%以上，而在其他微生物的细胞中目前尚未发现含有此物质[9]。当机体受到侵袭性真菌感染时，在机体免疫等方面因素的作用下，真菌在被吞噬细胞吞噬后，其细胞裂解、破碎，1，3-β-D葡聚糖释放进入血液循环。而血清1，3-β-D葡聚糖检测只需抽血送检2 h内就能得出检测结果，且标本采集方便快捷，检测易自动化，适用于大批量标本的检测，在欧洲和美国2008年已修订的关于真菌感染的诊断标准中已将血清1，3-β-D葡聚糖水平检测放入微生物学标准中[10]。

综上所述，氟康唑对于预防极低出生体重儿真菌感染效果明显，可以有效调节血清1，3-β-D葡聚糖水平，减少对肝功能的影响，使用安全性高。