NACT联合CDS及术后IPHC治疗晚期卵巢癌的疗效分析

陈 玲 刘洪双 王 衍

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，统计表明在我国卵巢癌发病率和死亡率逐年升高，且逐渐年轻化[1-2]。卵巢癌发病较为隐匿，不易被检查出，一旦查出则多为晚期，且会蔓延至周围器官带来极高的死亡率，严重威胁女性健康[3-4]。目前治疗卵巢癌最普遍的方法为肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CDS)联合铂类静脉化疗，但由于治疗毒副作用较大，复发率明显，所以医护人员一直在寻找新的化疗方法[5]。有研究证明新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)联合CDS对于治疗卵巢癌有很好的临床疗效，但晚期卵巢癌患者会出现大量的腹腔积液，预后较差，增加了NACT 治疗难度[6]。随着现代科技的发展，腹腔热灌注治疗(intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy,IPHC)因能够持续循环灌注、精准定位等特点逐渐被应用于卵巢癌的临床治疗中[7]。为此本研究采用NACT联合CDS及IPHC 作为治疗卵巢癌的新方案，取得了显著成果，对于指导晚期卵巢癌患者临床治疗具有积极意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择沧州市人民医院自2016年9月至2018年9月收治的晚期卵巢癌患者240例，将所有患者平均分为观察组与对照组，每组各120例。观察组患者年龄38～60岁，平均年龄(47.21±3.26)岁，病理类型：浆液性肿瘤55例，粘液性肿瘤38例，透明性肿瘤10例，子宫内膜样肿瘤17例，病理分期：Ⅲ期61例，Ⅳ期59例。对照组患者年龄38～66岁，平均年龄(45.81±2.07)岁，病理类型:浆液性肿瘤53例，粘液性肿瘤37例，透明性肿瘤14例，子宫内膜样肿瘤16例。病理分期：Ⅲ期59例，Ⅳ期61例。两组患者在疾病类型、年龄、病理分期等一般资料比较均无统计学意义(P>0.05)。经沧州市人民医院伦理委员会批准同意，与患者及家属均签署知情同意书。

纳入标准：①所有患者均经过手术病理证实，经影像学检查诊断为晚期卵巢癌者[8]；②心肺功能、血常规功能正常者；③术前均未进行化疗或激素资料；④无严重并发症、无手术及化疗禁忌症。

排除标准：①肝肾功能存在严重障碍者；②患有其他恶性肿瘤者；③合并性精神疾病患者；④术前评估不耐受者。

1.2 方法

所有患者实行NACT化疗，在治疗过程中，对照者在此基础上给予紫杉醇(江苏红豆杉药业有限公司，规格：60 mg/支，国药准字：H20093763)+顺铂(齐鲁制药，规格：10 mg/支，国药准字：H20073652)进行常规静脉化疗。观察组在对照组化疗3周后，进行CDS治疗，将肿瘤细胞清除，残留的最大病灶直径在2 cm以内。然后于关闭腹腔前将热灌注放入腹腔内，关闭腹腔后给予IPHC治疗，给予患者 1400 ml生理盐水与80 mg顺铂混合后的混合液，并加入10 mg地塞米松，每次60～90 min，间隔一天按照同样的治疗方法进行第二次灌注，IPHC后将体腔热灌注组件拔出。

1.3 评价指标

1.3.1 术中及术后指标 由责任护士准确观察并记录两组患者的手术时间、住院时间、术中失血量和术中腹腔积液量。

1.3.2 肿瘤标志物、炎性因子和外周血T淋巴细胞因子 两组患者入院后24小时内采取空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min，分离血清，于-20 ℃冰箱保存备用。采用化学发光法检测其血清糖类抗原125(cancer antigen，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，仪器及试剂盒为贝克曼库尔特Unicel Dx1800免疫分析仪及其配套试剂盒；全自动血细胞分析仪检测中性粒细胞/淋巴细胞(N/K)比值，采用流式细胞仪分析检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平，并计算其CD4+/CD8+T淋巴细胞比值。

1.3.3 随访结果 对两组患者进行为期半年的电话或门诊复查随访，如若无法获得随访结果，则记为失访，并记录下两组患者的复发率和死亡率。

1.3.4 临床疗效 根据实体瘤评价标准[9]进行疗效评价。完全缓解(complete remission,CR)：肿瘤完全消除，且相关指标恢复正常；部分缓解(partial remission,PR)：肿瘤体积缩小50%及以上，无新病灶出现并维持一个月；疾病稳定(stabledisease，SD)：肿瘤体积扩增不大于25%，减少不大于50%，无新病灶出现并维持一个月；疾病进展(progression disease，PD)：肿瘤体积增大超过25%，或伴有新病灶出现，症状无变化或者恶化。总有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%[14]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者手术指标比较

观察组患者手术时间和住院时间显著短于对照组，术中失血量和术中腹腔积液量亦显著少于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者手术指标比较

2.2 两组患者治疗前后CA125、CEA以及N/L比值比较

两组患者治疗前CA125、CEA以及N/L比值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的CA125、CEA以及N/L比值均下降，且观察组小于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后CA125、CEA以及N/L比值比较

2.3 两组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标比较

两组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞以及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值比较，P均>0.05，差异无统计学意义；治疗后CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞均显著下降，观察组大于对照组，P均<0.05，差异有统计学意义，观察组CD4+/CD8+T淋巴细胞比值显著升高，而对照组CD4+/CD8+T淋巴细胞比值下降但无统计学意义(P>0.05)，两组比较，观察组显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标比较

2.4 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为84.17%，显著高于对照组患者总有效率(70.83%)(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较(例，%)

2.5 两组患者随访结果比较

对两组患者进行为期半年的随访，失访11例，失访率4.58%，其中观察组4例，对照组7例。

观察组患者复发12例，复发率10.34%；对照组患者复发26例，复发率23.01%，两组比较，χ2=6.633，P=0.010，差异有统计学意义。

观察组患者半年内死亡4例，死亡率3.45%；对照组患者死亡9例，死亡率7.96%，两组比较，χ2=2.180，P=0.140，差异无统计学意义。

3 讨论

卵巢癌作为1种女性常发疾病，与遗传因素、内分泌、不良生活习惯等因素有关，此外，月经初潮早也会增加发病风险，该病的临床表现为月经不调、腹腔积液等症状[10]。本研究中与对照组相比，观察组的手术时间、住院时间、术中失血量和术中腹腔积液量明显少于对照组。NACT即在肿瘤手术前进行化疗，研究表明NACT可有效减少腹腔积液、减少术中出血量，缩短术后住院时间，利于患者术后恢复[11]，常与铂类药物结合治疗。

研究发现两组患者治疗后的CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞均下降，且观察组大于对照组；观察组CD4+/CD8+T淋巴细胞比值显著升高，而对照组CD4+/CD8+T淋巴细胞比值下降，两组比较，观察组显著大于对照组；观察组的总有效率84.17%，显著大于对照组患者总有效率70.83%。IPHC为腹腔给药，将药物分布于腹腔各部位，从而增大与癌细胞的接触面积，提高腹部局部药物浓度，消除游离细胞癌及残余病灶，且药物在腹腔内的代谢时间长，增加了与肿瘤的接触时间，使得癌细胞转移能被有效控制[12-13]。癌细胞具有高敏感性和低耐热性，高温对癌细胞有较强的杀灭作用，在高于42 ℃的温度下维持1 h左右即可降癌细胞杀灭[14]。而IPHC的灌注温度一般大于42 ℃，使得DNA连接酶和聚合酶的活性降低，导致DNA的合成出现障碍，从而造成导致细胞死亡[15]；同时高温可破坏癌细胞膜的稳定性，抑制癌细胞转移，改变药物的药代动力学，促进药物吸收，增强药物活性，消灭癌细胞的同时又不破坏正常细胞[16]。IPHC能破坏腹膜表面的分子结构，使腹膜渗透面积缩小，以此减少腹水积液[17]。这说明NACT联合CDS及术后IPHC治疗能缩小部分肿瘤细胞体积甚至杀灭癌细胞，维持良好症状。

研究中两组患者治疗后的CA125、CEA以及N/L比值均显著下降，且观察组小于对照组，观察组复发率和死亡率显著低于对照组。临床上常用的肿瘤检测指标有CA125、CEA等，这些指标对卵巢癌早期的诊断和预后评估有着高敏感性[18-19]。炎症反应对肿瘤细胞的转移、扩散及存活时间有着重要影响，是引发肿瘤的重要危险因素[20-22]，其中N/L比值作为肿瘤炎症反应的重要指标，与病情的预后具有相关性，中性粒细胞能释放抗凋亡因子和生长因子从而引发炎症反应和促进肿瘤细胞的生长，所以恶性肿瘤患者中N/L比值会升高，疾病的预后较差[23-24]。这说明NACT联合CDS及术后IPHC治疗能显著改善患者的炎症反应，抑制肿瘤扩散，减少病情反复次数，提高卵巢癌患者的存活率。

综上所述，NACT联合CDS及术后IPHC治疗晚期卵巢癌临床疗效较好，能有效清除腹腔内卵巢癌细胞，改善患者术后出血量、腹腔积液等各手术指标，降低炎性反应、复发率和死亡率，值得临床推广。