伴结晶形成的轻链管型肾病

梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史56岁女性患者，因“腰背痛半年，腹痛、呕吐伴血清肌酐(SCr)升高1周”于2018-09-29入院。

患者2018年3月出现腰背部不适、双下肢疼痛，久站后疼痛加重，未予重视。9月15日因劳作后突发胸部疼痛，就诊于当地医院行胸部CT检查示“左第五肋骨骨折”，予活血止痛片，虫草活骨肽治疗，服药期间同时饮用啤酒，3d后出现全腹腹痛、呕吐胃内容物，食欲不振，自觉低热乏力(体温最高37℃)，无胸闷气喘，无腹泻。9月27日再次就诊当地医院查SCr 515 μmol/L，尿素氮12.49 mmol/L，血钾5.2 mmol/L，肝功能正常。当日至我院急诊就诊，检查示血红蛋白(Hb)103 g/L，中性粒细胞比值75.94%，SCr 850 μmol/L，血钾4.9 mmol/L，腹部CT示肝右叶多发钙化灶，腰2椎体许莫式结节，胸部CT示两肺少许间质性炎症，心包少量积液，甲状腺右叶腺瘤可能，未予特殊处理，拟收治我科进一步诊治。入院时精神尚可，体力正常，食欲差，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，自觉尿量明显减少(排尿1～2次/d，具体尿量不详)。

既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。

体格检查体温36.4℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压176/100 mmHg，咽部无充血，扁桃体不大，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性；双下肢无水肿。左侧胸部轻度压痛。

实验室检查

血常规 血红蛋白(Hb) 84 g/L，白细胞5.9×109/L，血小板263×109/L。

尿液 尿常规蛋白+，隐血++，尿糖-，尿红细胞计数2.1/μl，尿白细胞6.2/μl。尿C3 和α2-MG正常，RBP 33.6(正常值<0.7)mg/L，NAG 20.8 U/(g·Cr)。尿单特异性游离轻链κ17.5 mg/L，λ 7 500 mg/L，κ/λ：0.002。尿本周蛋白阳性。

血生化 白蛋白43.5 g/L，球蛋白22.8 g/L，尿素氮17.8 mmol/L，SCr 1 095.1 μmol/L，尿酸644 μmol/L，谷丙转氨酶15 U/L，谷草转氨酶10 U/L，乳酸脱氢酶294 U/L，总胆固醇5.22 mmol/L，甘油三酯1.33 mmol/L，钠131.9 mmol/L，钾5.0 mmol/L，氯86 mmol/L，总二氧化碳31.6 mmol/L，钙2.04 mmol/L，磷3.0 mmol/L。

免疫学 免疫固定电泳图谱见λ型IgG单克隆免疫球蛋白，血单特异性游离轻链κ18.70 mg/L，λ 41 500.00 mg/L，κ/λ： 0.0005。血IgG 9.97 g/L，IgA 0.635 g/L，IgM 0.319 g/L，补体C3 1.22 g/L，C4 0.428 g/L。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、间接抗人球蛋白试验、直接抗人球蛋白试验、流行性出血热特异性IgG、IgM抗体均阴性。

其他血液检查 传染病四项均阴性。白细胞介素6 29.68 ng/L，降钙素原7.560 μg/L。

图1 A：肾小球毛细血管袢皱缩、开放欠佳，远端肾小管管腔内见大量菱形或不规则形状的嗜伊红结晶，周围见单个核细胞包绕，邻近间质见较多单个核细胞浸润及肾小管炎(HE，×200)；B：远端肾小管管腔内见菱形或不规则形结晶，其周见多核巨细胞形成，间质见较多单个核细胞浸润(Masson，×400)；C：远端肾小管管腔内见菱形、四边形及多边形结晶，结晶嗜复红(PASM-Masson，×400)；D：肾小管管型κ 轻链阴性(IF，×400)；E：肾小管管型λ轻链阳性(IF，×400)；F：一处肾小管管腔内见多边形、质地均一、电子密度偏高的结晶(EM)

影像学检查

心脏超声 (1)室间隔增厚；(2)左室舒张功能减低；(3)轻度主动脉瓣反流。

脊柱CT (1)胸10椎体轻度压缩性改变；(2)胸10椎体上缘及腰2椎体下缘许莫式结节形成；(3)胸腰椎体骨质疏松伴退行性改变。骨盆CT：盆腔少许积液。头部CT：未见明显异常。

骨髓穿刺细胞学浆细胞比例17%。骨髓活检：“髂前上棘”穿刺活检标本示少骨髓组织伴浆细胞异常增多，考虑为浆细胞增生性病变，不除外浆细胞骨髓瘤。免疫组织标记：λ(2+)，Mum-1 (1+)，CD79a (1+)，CD138 (2+)，MPO (1+)，CD20 (-)，CD34 (-)，κ(-)，CD3(个别+)，Ki-67约1%+。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织1条、皮髓质肾组织2条。24个肾小球，系膜区偶见增宽，毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚。PASM-Masson：阴性。肾小管间质病变重度，表现为急性伴慢性病变，多灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，管腔内见多处蛋白管型，周围见细胞包绕，偶见多核巨细胞，部分管型形成菱形、杆状、不规则形结晶(图1A～C)，间质纤维化++，较多炎细胞浸润，以单个核细胞为主。动脉未见明确病变。

免疫荧光 肾小球4个，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。冰冻切片荧光染色肾小管蛋白管型λ轻链阳性，κ轻链阴性(图1D、E)。

电镜 电镜下观察2个肾小球。肾小球系膜区增宽不明显，系膜区未见电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，袢腔内偶见单个核细胞及中性粒细胞浸润，基膜厚约400～580 nm，基膜上皮侧、内皮下均未见电子致密物分布。肾小球足细胞足突偶见节段融合，胞浆内见吞噬性溶酶体。数处肾小管腔内见电子密度高的管型，有的呈不规则形，有的呈菱形(图1F)。

其他 肾组织及皮肤脂肪组织刚果红染色均阴性。

小结：伴结晶形成的轻链管型肾病。

讨 论

中年女性患者，临床表现为多系统受累，即肋骨骨折、贫血、少尿型急性肾损伤，入院后很快无尿；血免疫固定电泳示λ型IgG单克隆免疫球蛋白条带；血尿游离轻链检查提示λ游离轻链明显升高，κ/λ比值下降；尿本周蛋白阳性；骨髓细胞学示浆细胞比例17%，结合多发性骨髓瘤诊断标准[1]，诊断为多发性骨髓瘤Durie-Salmon(DS)分期Ⅲ期B组。肾活检提示肾小管间质急性伴慢性病变重度，肾小管管腔内见大量蛋白管型并伴结晶形成，肾组织轻链染色示蛋白管型单一λ轻链阳性。综合以上，该患者肾脏病变考虑为伴结晶形成的轻链管型肾病，继发于多发性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤患者出现肾脏损伤，最常见的病理类型为轻链管型肾病，其次为免疫球蛋白相关的淀粉样变性及单克隆免疫球蛋白沉积病[2-3]，部分病例还可表现为两种病理类型同时存在。这些病理类型通过临床表现、肾活检病理改变较易鉴别。轻链管型肾病临床多突出表现为急性肾损伤，尿本周蛋白阳性，肾脏病理表现为肾小管管腔内大量蛋白管型形成伴急性肾小管间质病变；淀粉样变性临床表现为肾病综合征或蛋白尿，可伴其他系统受累，如低血压、心脏室间隔增厚、肝酶升高等，肾脏病理表现为肾小球、间质和(或)血管大量淀粉样物质沉积，该淀粉样物质在刚果红染色下呈橘红色阳性，偏振光下呈苹果绿双折光，电镜下可见典型的淀粉纤维丝；单克隆免疫球蛋白沉积病临床表现为尿检异常、高血压，可伴肾功能不全，肾脏病理表现为肾小球系膜增生性病变，约80%病例呈结节样改变，免疫荧光轻链染色及电镜均能证实单克隆免疫球蛋白(可为轻链、重链或轻重链)沉积于肾小球、肾小管基膜及间质血管[4-6]。该例患者临床表现为急性肾损伤，肾脏病理表现为肾小管管腔内大量管型形成，同时肾组织刚果红染色阴性，轻链染色未见单克隆免疫球蛋白沉积于肾小球、肾小管基膜及血管，电镜下未见肾小球及肾小管基膜电子致密物分布，因此符合轻链管型肾病。

该患者的肾脏病理主要表现为肾小管管腔内大量伴结晶形成的蛋白管型，需对此进行鉴别诊断。肾小管管型根据成分的不同，分为蛋白管型、细胞管型、胆汁管型、结晶以及其他。值得注意的是，无论哪种肾小管管型，其组成成分并非是单一的，常常由多种成分混杂形成。其中蛋白管型包括透明/尿调节素蛋白(TH蛋白)管型、肌红蛋白管型、血红蛋白管型、轻链管型[7]。透明管型是最常见的“良性”蛋白管型，多见于萎缩的肾小管腔内，其组成成分较多，但主要为TH蛋白。透明管型在HE染色下通常呈淡染、均质的圆形，PAS染色呈强阳性。单纯的TH蛋白管型的形态较多样，光镜下其质地可呈泡状或雾状，亦可质地致密，并形成骨折线及锐利的边界。TH蛋白免疫组化染色可辅助鉴别该管型[7](图2A、B)。肌红蛋白管型和血红蛋白管型这两种管型在光镜下较难区分，管型呈颗粒状或球状，并可形成串珠状或一缕缕的绳状，在HE染色下呈粉红色或砖红色，Masson染色呈鲜红色。两种管型的形成病因有所不同，肌红蛋白管型由横纹肌溶解所致，血红蛋白管型则由血管内溶血造成。此外，两者可通过普鲁士蓝染色鉴别，其中肌红蛋白管型为阳性，而血红蛋白则为阴性。肌红蛋白和血红蛋白免疫组化染色亦可辅助明确[8](图2C、D)。轻链管型的形成机制复杂，其由于浆细胞克隆性增生导致大量轻链分泌，经肾小球滤过后，最终在远端肾小管内形成堵塞管腔的管型，最常见于多发性骨髓瘤，亦可见于华氏巨球蛋白血症[9]。光镜下轻链管型质地致密、光滑、均质，PAS染色阴性或弱阳性，常见骨折线形成，管型周围可见细胞包绕，甚至形成多核巨细胞，少数情况下轻链管型可形成结晶。轻链染色常呈轻链限制性[10]。此外，一些疾病情况也能造成类似骨髓瘤管型肾病的病理改变，比如万古霉素、顺铂等药物使用、人免疫缺陷病毒(HIV)感染，以及胰腺癌[11-13]。该患者从临床表现、实验室检查，以及肾组织蛋白管型的形态及轻链染色结果均支持为轻链管型。

该患者的一大特殊之处为轻链管型大部分呈结晶形态，伴结晶形成的轻链管型肾病相对罕见，查阅文献后仅为个案报道[14-19]。单克隆免疫球蛋白以结晶的形式沉积于肾组织除这种疾病外，尚见于其他病理类型，比如轻链近端肾小管病、轻链贮积性组织细胞病[20-22]和结晶性(冷球)蛋白肾损害[23-24]等。这些疾病中的结晶或位于近端肾小管上皮细胞内、肾小球实质细胞如足细胞内，或位于间质的组织细胞，或位于肾小球毛细血管袢腔及间质血管腔内，因此依据结晶在肾组织形成的部位能予以鉴别(图2E、F)。此外，其他一些非单克隆免疫球蛋白物质亦可在肾组织内形成结晶，比如磷酸钙盐结晶、草酸钙盐结晶等，这些结晶可通过病理学形态以及偏振光检查进行鉴别。该例患者的结晶全部位于肾小管管腔内，且λ轻链染色阳性，支持为轻链形成的结晶管型。根据既往报道，这些轻链管型可全部或部分形成结晶，且常与轻链近端肾小管病同时存在，结晶形成的原因认为可能与轻链的理化性质有关[16,19]。有学者认为这些伴结晶形成的轻链管型肾病患者较无结晶形成的轻链管型肾病患者预后更差，但因为目前该病仅为个案报道，需要更多的病例来观察研究[14-15]。

图2 A：1例IgA肾病患者肾小管管腔内见透明管型，PAS强阳性(PAS，×400)；B：尿调节素蛋白(TH蛋白)染色示远端肾小管上皮细胞及蛋白管型阳性(IH，×400)；C：1例横纹肌溶解相关肾损害患者肾小管管腔内见肌红蛋白管型，呈颗粒状、鲜红色(Masson三色，×400)；D：肌红蛋白染色示管型阳性(IH，×400)；E：1例轻链近端肾小管病、轻链足细胞病患者近端肾小管上皮细胞、肾小球足细胞明显肿胀，胞质内见细小空泡(HE，×400)；F：近端肾小管上皮细胞内见束状、电子密度中等偏低的结晶(EM)

该例患者最终确诊为多发性骨髓瘤DS分期Ⅲ期B组，伴结晶形成的轻链管型肾病，急性肾损伤3期。临床上给予血液透析支持，同时硼替佐米联合地塞米松化疗一个疗程后，患者尿量逐渐增多，复查SCr水平下降，进而摆脱血液透析治疗。该例患者至末次随访时复查血清肌酐304 μmol/L，血游离轻链κ32.9 mg/L，λ 942.5 mg/L。

综上，本文报道1例较罕见的伴结晶形成的骨髓瘤轻链管型肾病，其肾脏损害表现为急性少尿型肾功能不全，肾脏病理表现为肾小管管腔内伴大量菱形、杆状或不规则形状结晶形成的轻链管型。目前这种轻链管型形成结晶的机制尚不清楚，有待进一步研究。