经皮导管溶栓联合腔内血管成型术治疗动静脉内瘘急性血栓

郜同心 高 艳 姚志敏 刘 敏 任建伟

良好的血管通路是终末期肾病患者维持血液透析(hemodialysis,HD)必要条件，NKF-DOQI临床实践指南和中国血液透析用血管通路专家共识均建议HD患者首选自体动静脉内瘘(arteriovenous fistulas,AVF)。然而，AVF的长期通畅性并不令人满意，一项对12 383例HD患者的系统回顾发现，AVF 1年通畅率为71%，在2年通畅率仅64%[1]，血栓形成和血管狭窄是导致AVF失功的主要原因[2]。由于终末期肾病患者的预期寿命大大延长，部分患者可进行多年甚至几十年的HD，在某些情况下，失去血管通路可能导致HD无法持续进行[3-4]。因此保持AVF通畅是提高HD患者长期生存率的重要前提。传统的开放手术处理前臂AVF失功的创伤较大，感染、出血等并发症多[5]。随着介入放射学的发展，经皮穿刺血管成型术更常用于恢复AVF的通畅性[6]，药物和(或)机械溶栓可溶解或清除失功AVF中的血栓[7-8]，但不能解决AVF狭窄。因此，导管溶栓和血管成形术相结合可能对急性血栓形成伴狭窄的AVF有效。目前尚无恢复AVF通畅性的统一指南，最佳方法仍不清楚。

对象和方法

研究对象本研究回顾分析了航空总医院肾内科2013年1月至2018年12月102例因前臂AVF血栓形成入院的患者，其中男性58例、女性44例，年龄38～75岁，平均年龄(52±12.5)岁。原发病为糖尿病肾病66例，慢性肾小球肾炎27例，高血压肾病5例，间质性肾病4例。均为前臂近腕关节桡动脉-头静脉端侧吻合。

排除标准：(1)既往AVF术后发育不良，行多次AVF成形术；(2)失代偿性心力衰竭、心肌梗死等不能耐受手术的疾病；(3)预期生存时间<6个月;(4)前臂桡动脉-头静脉内瘘吻合口离腕关节不足2 cm患者；(5)合并严重的认知功能障碍、不能完成随访的患者。

所有患者均无溶栓治疗禁忌证，入选患者术前均行病情告知，并签署手术知情同意书。本课题经航空总医院伦理委员会审批通过。

手术方法患者仰卧位，在1%利多卡因局部麻醉后，前壁顺行穿刺AVF远端桡动脉，放置5F血管鞘，并通过鞘管造影评估血管形态和AVF血栓闭塞部位，经血管鞘注射3 000U肝素进行肝素化后，置入0.035#超滑导丝(Terumo，Japan)和4F造影导管，通过导管和导丝配合穿过AVF闭塞处，并将导管尖端保留在血栓闭塞起始段，通过导管以1 ml/min的速度泵入尿激酶溶液15～20 min(尿激酶溶液配方：注射用尿激酶25万U+0.9%生理盐水25 ml)，后通过注射器负压抽出残留药液及血栓颗粒。

AVF血流恢复后再次行造影明确狭窄位置及病变情况。(1)发现存在血管狭窄，延导丝置入球囊扩张导管(Boston Scientific，American)。球囊直径选择超出血管狭窄部位相邻的正常血管直径10%～15%的直径(4～7 mm)。球囊长度根据血管狭窄的范围、部位及走行等确定(40～60 mm)。对每处超过90%的狭窄可先通过5 mm扩张球囊行预扩张，每次持续60s，可行2～3次扩张，后撤出扩张球囊导管，复查造影评估扩张效果，如打到爆破压(24 atm)狭窄残留仍大于50%，可更换6 mm或7 mm扩张球囊进行再次扩张。术后局部加压止血器压迫6h，术后3d内低分子肝素5 000U皮下注射，预防AVF血栓再形成(图1)。(2)造影未发现需干预的血管狭窄，保留并固定鞘管，经鞘管继续泵入尿激酶，手术当日尿激酶总量控制在50万U，后持续泵入尿激酶10万U/d，同时皮下注射低分子肝素 5 000 U/d，根据血栓残留情况维持3～7d。用药期间密切监测患者生命体征及病情变化，如出现以下情况：穿刺点出血或血肿，全身出血如牙龈出血、皮肤淤血淤斑、消化道出血，血浆纤维蛋白原<1.0 g/L等，停用尿激酶。

图1 透析患者前臂内瘘急性血栓的治疗流程A:经导管溶栓血流恢复后造影可见内瘘血管狭窄；B:对狭窄处行10 atm球囊扩张，球囊可见狭窄切迹；C:24 atm高压球囊扩张血管狭窄；D:球囊扩张后复查造影血流狭窄明显改善

观察指标及相关定义急性血栓形成的诊断标准：触诊AVF无震颤或仅有血管搏动，听诊无血管杂音的时间在1～72h，彩色多普勒超声发现AVF血流中断，并可见的腔内血栓形成。

术前通过血管超声明确血管狭窄类型，Ⅰ型狭窄为AVF吻合口及2 cm内的动静脉血管狭窄；Ⅱ型狭窄为近内瘘吻合口2 cm以上的静脉和血管穿刺处狭窄[7]。解剖成功定义为残余狭窄小于30%；临床成功定义为解剖成功，且治疗后非透析状态AVF血流量达500 mL/min，能完成一次HD。

所有患者术后每3月进行1次门诊复诊随访，通过物理检查和血管超声评估AVF功能。在随访期再次出现血栓形成或内瘘功能不良时，则再次入院行手术治疗。初级通畅为AVF接受介入治疗后在随访期间内未进行手术或介入干预而保持通畅；次级通畅为在随访期间AVF再次发生狭窄或血栓形成，但通过介入治疗仍能恢复AVF通畅[8]。

统计学分析采用《SPSS 18.0》进行统计学分析。计数资料以百分率表示表示，若计量资料服从正态分布，以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；若计量资料不服从正态分布，以四分位间距表示，两组间比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier生存分析评价初级和次级通畅率，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

溶栓及手术效果本研究共纳入AVF急性血栓病例102例(132例次)，临床资料见表1。所有患者术前均通过彩色多普勒超声确认血栓形成，并在6～72h内行经桡动脉置管溶栓和PTA术。102例患者中10例经导管溶栓血流再通后复查造影，未发现明确血管狭窄病变，该10例患者中发现血栓后处理时间平均为19.8±6.4h，血栓长度平均为3.9±1.2 cm。

92例(90.2%)患者存在血管狭窄，经球囊扩张后恢复功能，手术成功率100%。3例(2.9%)患者出现穿刺点血肿，经压迫止血后症状改善；均未出现假性动脉瘤、静脉破裂、症状性肺栓塞和心脑血管意外等。

术后随访患者术后平均随访时间为22(11～46)月，共97例(95.1%)患者随访时间超过12月，余5例(3例肾移植，2死亡)未完成随访。其中76例AVF保持血流通畅，初级通畅率达到78.4%，21例在12月内再次发生血栓或功能不良，复发率21.6%(Ⅰ型狭窄10例，Ⅱ型狭窄11例)，其中4例患者在术后3个月内即发生内瘘失功，7例患者在术后6～12月内发生失功，10例患者在术后6～12月内发生失功。21例复发患者中17例(Ⅰ型狭窄6例，Ⅱ型狭窄11例)通过导管溶栓联合PTA治疗后血流恢复，次级通畅率达95.9%；4例患者(Ⅰ型狭窄)经反复溶栓加PTA效果不佳，行动静脉内瘘重建术。应用Kaplan-Meier生存分析评价所有患者的术后通畅率，Ⅰ型狭窄病例1年初级通畅率为74.4%，Ⅱ型狭窄病例1年初级通畅率为83.3%，两组间比较无统计学差异(图2A)。Ⅰ型狭窄病例1年次级通畅率为90.9%，Ⅱ型狭窄病例1年次级通畅率为100%，两组间比较有统计学差异(图2B)。

图2 不同类型狭窄病变术后初级通畅率(A)和次级通畅率(B)比较A:两组间初级通畅率比较无统计学差异(χ2=1.110，P=0.292)；B:两组间次级通畅率比较有统计学差异(χ2=4.463，P=0.035)

讨 论

血栓形成是导致HD患者血管通路失功的“致命杀手”。AVF血栓形成不仅和内瘘吻合口及静脉端狭窄、血流剪应力、反复穿刺造成的炎性反应及内膜损伤有关[9]，亦常见于动静脉内瘘使用不当，如反复定点式穿刺、拔针后压迫止血力量过大，加压包扎过紧及时间过长、低血压状态和血栓性静脉炎等[10]。AVF血栓具有炎性血栓性质，附于血管壁时，在早期开始机化，若治疗延迟，血管腔内治疗成功率下降，因此清除AVF血栓的时间紧迫性较AVG更高[11]。

目前治疗AVF血栓的方法主要包括尿激酶溶栓、介入机械取栓及手术切开取栓等。其中尿激酶溶栓多用于发生时间<6h的急性期AVF血栓，成功率可达58%～78%，但存在耗时长，出血并发症多等缺点[12]。介入机械取栓术是一种微创且比较有效的治疗方法，其技术成功率可达93%，临床成功率可达86%[13]。该疗法不足之处在于相应设备价格高昂，且有血栓残留的风险，而残留血栓是影响AVF通畅的重要危险因素。外科手术主要通过开放手段清除血栓和(或)重建狭窄(闭塞)部位，对于相对陈旧的血栓，手术切开取栓更有优势，其术后1年初级通畅率可达73.7%，1年次级通畅率可达89.5%[14]，其经济效益比明显优于介入机械取栓。然而受患者身体条件和血管资源限制，手术的频率和可供手术的血管部位是有限的，且创伤较多，感染风险高。MacRae等[11]研究显示，AVF血栓形成大多与血管狭窄有关，本研究中血栓患者血管狭窄的发生率高达90.2%，因此无论是溶栓治疗、介入机械取栓还是手术取栓，都需要明确透析通路中是否存在明显的狭窄病变并针对血管狭窄进行PTA治疗。

在本研究中，我们评估了经鞘导管溶栓联合PTA治疗前臂AVF急性血栓的效用，本方案较其他方案有以下特点：(1)操作相对简单，不需要昂贵的设备，可以广泛开展。(2)手术耗时较短，尿激酶使用剂量灵活可控，出血风险小，不需要长时间住院治疗。(3)手术成功率高，达到100%。(4)患者恢复快，术后即可行透析治疗。(5)AVF血管病变可反复行球囊扩张，保留有限的血管资源[15]。本研究一年初级通畅率达到78.4%，次级通畅率95.9%，与其他报道相近或优于文献报道，Cildag等[16]采用血栓抽吸术联合PTA治疗AVF血栓，术后6个月的技术成功率为83%，初级和次级通畅率为40%到55%。Kim等[17]采用机械血栓切除术后PTA，6个月时初级一期通畅率为63%。Liang等[18]使用尿激酶联合PTA，6个月初级和次级通畅率分别为80%和81%。本研究取得了较高的手术成功率和通畅率，可能与大多数患者在血栓形成的早期(<48h)接受了治疗有关。新鲜血栓的早期治疗可降低永久性内皮损伤和血栓传播的风险,达到更高的手术成功率。

AVF吻合口狭窄可能是手术技术缺陷和内膜过度增生的结果。而静脉病变可能和内膜增生、静脉瓣膜部位出现的血管病变，或与湍流及过度穿刺伤有关。Manninen等[19]认为吻合口狭窄是早期复发的一个非常显著的危险因素，在本研究中亦发现Ⅰ型狭窄组1年初级通畅率低于Ⅱ型狭窄组PTA术后1年初级通畅率(74.4%vs83.3%)，尽管差异无统计学意义。而复发后再次行PTA术，Ⅰ型狭窄组再通率明显低于Ⅱ型狭窄组(χ2=4.463，P=0.035)，提示针对AVF吻合口附近反复狭窄，PTA手术虽然有价值，但存在复发率高的风险，需要考虑选择开放手术的治疗[20]。

本研究尚存在一些局限性。首先，这是一项针对少数入选患者的回顾性研究；其次，这是一项单中心研究，研究结果可能无法对其他治疗中心或其他人群推广。

本项回顾性的研究结果表明，对于前臂AVF急性血栓，经导管尿激酶溶栓联合PTA治疗，手术成功率和安全性较高，术后取得了较高的长期通畅率，是维持AVF长期通畅的有效手段，有一定的推广意义。但针对反复发作的吻合口附近狭窄，需根据患者状态和影像学检查谨慎选择PTA治疗。