小剂量地西他滨联合阿柔比星+阿糖胞苷+重组粒细胞集落刺激因子方案治疗骨髓增生异常综合征的效果分析

金梦迪 肖建红 王淡瑜

[摘要]目的 探讨分析小剂量地西他滨联合阿柔比星+阿糖胞苷+重组粒细胞集落刺激因子（CAG）方案治疗骨髓增生异常综合征的效果。方法 选取2011年10月～2018年10月我院收治的82例骨髓增生异常综合征患者作为研究对象，按随机数字表法分成研究组（n=41）和参照组（n=41）。参照组患者予以常规CAG方案治疗，研究组患者则采用小剂量地西他滨联合CAG方案进行治疗。比较两组患者的临床治疗效果，观察两组治疗后的不良反应发生情况。结果 研究组患者的治疗缓解率为78.05%，高于参照组的58.54%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 骨髓增生异常综合征患者应用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗，有助于提升患者的临床缓解率，且不会明显增加不良反应，安全性良好。

[关键词]骨髓增生异常综合征;预激化疗;地西他滨;不良反应

[中图分类号] R733.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）7（a）-0122-04

Effect analysis of low-dose Decitabine combined Arubicin + Cytarabine + Recombinant Granulocyte Colony Stimulating Factor programme in the treatment of myelodysplastic syndrome

JIN Meng-di   XIAO Jian-hong   WANG Dan-yu

Department of Hematology， Union Shenzhen Hospital of Huazhong University of Science and Technology， Guangdong Province， Shenzhen   518052， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the efficacy of low-dose Decitabine combined with Arubicin + Cytarabine + Recombinant Granulocyte Colony Stimulating Factor （CAG） regimen in the treatment of myelodysplastic syndrome. Methods From October 2011 to October 2018， 82 patients with myelodysplastic syndrome admitted to our hospital were selected as study subjects. They were divided into the study group （n=41） and the reference group （n=41） by the random number table method. Patients in the reference group were given conventional CAG， patients in the study group were treated with low-dose Decitabine combined CAG regimen. The clinical treatment effect of the two groups of patients was compared， and the adverse reactions of the two groups after treatment were observed. Results The remission rate of the patients in the study group was 78.05%， which was higher than that in the control group （58.54%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reaction between the two groups （P>0.05）. Conclusion The treatment of patients with myelodysplastic syndrome with low-dose Decitabine combined with CAG is helpful to improve the clinical remission rate， and will not increase the obvious adverse reactions， and the safety is good.

[Key words] Myelodysplastic syndrome; Pre-excitation chemotherapy; Decitabine; Adverse reaction

骨髓增生異常综合征（MDS）是源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，患者会出现血细胞病态造血，病情严重的中高危患者可能会演变为急性髓系白血病（AML）[1-2]。两者的自然病程相似，均是起病迅速，进展较快，患者的预后不良，病死率高，是临床治疗的难点和重点。本病传统化疗的疗效一般，毒副反应重[3]。由阿柔比星、阿糖胞苷、重组粒细胞集落刺激因子构成的阿柔比星+阿糖胞苷+重组粒细胞集落刺激因子（CAG）预激化疗方案的毒副反应显著降低，是目前临床治疗MDS、AML的常用方案，但是化疗的缓解率不够理想[4]。脱氧核糖核酸（DNA）甲基化异常被认为是驱动肿瘤的影响因素。表观遗传学的研究发现，在MDS、难治性AML的发生和进展中，均有DNA甲基化异常参与其中，因此DNA去甲基化为MDS的治疗提供了新的途径[5]。地西他滨为胞嘧啶类似物，属于DNA甲基化转移酶抑制剂，其能掺入DNA，结合DNA甲基化转移酶，从而抑制其活性，减少DNA的甲基化，发挥抗癌作用。目前，临床试验显示地西他滨单药在MDS、难治性AML患者的治疗中均取得了一定的效果。也有研究发现采用小剂量地西他滨与化疗方案联合治疗能提升抗肿瘤作用，提高肿瘤的控制效果[6]。本研究选取我院收治的82例MDS患者作为研究对象，对部分患者采用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗，旨在探讨小剂量地西他滨联合CAG方案治疗MDS的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2011年10月～2018年10月收治的82例MDS患者作为研究对象，按照随机数字表法分成研究组（41例）和参照组（41例）。参照组中，男26例，女15例;年龄45～83岁，中位年龄67岁;疾病分型：难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RAS）17例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）13例，难治性贫血（RA）7例，难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）4例。研究组中，男24例，女17例;年龄43～82岁，中位年龄65岁;疾病分型：RAS 16 例，RCMD 15例，RA 7例，难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）3例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意。纳入标准：①均已经临床检查确诊;②年龄≥18岁;③自愿参与本次研究。排除标准：①患有严重的心、肝、肾功能障碍者;②存在认知功能障碍;③无法配合完成治疗者。

1.2治疗方法

参照组患者予以常规CAG方案治疗，阿柔比星（国药集团川抗制药有限公司，生产批号：20161534）的每次剂量为10 mg/m2，每日1次，d1～4;阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.，生产批号：20161025）的每次剂量为10 mg/m2，每日2次，d1～14;重组粒细胞集落刺激因子（山东齐鲁制药有限公司，生产批号：20161104）的每次剂量为200 μg/m2，每日皮下注射给药1次，d1～14。若患者外周血的白细胞计数（WBC）高于20×109/L时，重组粒细胞集落刺激因子的剂量可减半或停止给药。

研究组患者则采用小剂量地西他滨（江苏奥赛康药业股份有限公司，生产批号：20160527）联合CAG方案进行治疗。CAG方案的用药方法和剂量同于参照组。地西他滨的每次剂量为20 mg/m2，每日静脉滴注给药次，d1～5。

两组以治疗4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。两组患者治疗期间均予以红细胞/血小板输注、纠正水电解质紊乱、营养支持等支持治疗，并根据情况予止吐、保肝、利尿药物治疗，应用碳酸氢钠液、生理盐水进行漱口，保持口腔卫生。

1.3观察指标及评价标准

比较两组患者的临床治疗效果，并观察两组治疗后的不良反应情况。临床治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）三级[7]，CR为治疗后症状消失，各项实验室指标恢复正常，骨髓原始幼稚细胞比例<5%;PR为治疗后症状好转，各项实验室指标有所改善，骨髓原始幼稚细胞比例为5%～20%;NR为治疗后症状和实验室指标均无改善，骨髓原始幼稚细胞比例>20%。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。不良反应情况按照世界卫生组织（WHO）抗癌药物常见毒副反应分级标准进行评定[8]。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者采用中位数表示，将数据转换为正态分布后行统计学分析;计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者疗效判定结果的比较

研究组患者的治疗缓解率为78.05%，高于参照组的58.54%，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者不良反应总发生率的比較

两组患者的不良反应均主要表现为骨髓抑制、继发感染、胃肠道反应以及肝功能损伤等，均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者能耐受。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3讨论

MDS是临床处理较为棘手的血液系统疾病，其治疗方法有限，常规化疗的效果不理想，患者预后较差[9-12]。随着临床化疗药物的不断更新，阿柔比星、粒细胞集落刺激因子等药物在AML的治疗中取得了一定的成果，以粒细胞集落刺激因子为主的预激化疗方案逐渐得到学者的重视。CAG方案就是常用的预激化疗方案之一，其中阿糖胞苷属于细胞周期依赖性的化疗药物，能作用于增殖期促进细胞凋亡;重组粒细胞集落刺激因子则能提升阿糖胞苷的抗肿瘤功效;而阿柔比星属于蒽环类化疗药，能嵌入DNA螺旋从而抑制其合成[13]。尽管CAG预激方案治疗MDS的效果有所提升，但目前缓解率也仅在60%左右，不够理想，且复发率高[14]。

近年来，DNA过度甲基化在MDS发生、发展中的作用已得到临床认可，因此抑制DNA甲基化可能成为新的治疗靶点。地西他滨为强效DNA甲基化转移酶抑制剂，其在与DNA甲基化转移酶结合后，能降低其生理活性，使得DNA中部分的高甲基化CpG岛去甲基化，逆转其甲基化的过程，从而促进肿瘤细胞的凋亡或正常分化[12]。研究发现，地西他滨还具有剂量相差的双重作用机制，不同的药物浓度其作用也有所差别[15]。低药物浓度能发挥有效的去甲基化作用，促进抑癌基因的重新活化和基因正常功能的恢复，控制其增殖和分化;而大剂量给药时，则能发挥细胞毒性作用，但同时血液学毒性、神经毒性也较大，因此临床应用多以小剂量为主[16]。有学者发现，地西他滨单药治疗MDS的缓解率达到了25%以上，且与阿糖胞苷联用能增强后者的抗肿瘤作用[17]。难治性AML采用小剂量地西他滨与吉姆单抗联合治疗也取得了可观的效果。

本研究采用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗MDS，结果显示，研究组患者的治疗缓解率为78.05%，高于参照组的58.54%（P<0.05）。两组的不良反应均主要表现为骨髓抑制、继发感染、胃肠道反应以及肝功能损伤等，均为Ⅰ～Ⅱ度，组间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），与刘希民[18]的研究结果一致，提示MDS患者应用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗，有助于提升患者的临床缓解率，且不会明显增加不良反应。这是由于地西他滨能通过抑制肿瘤细胞的DNA过度甲基化，促进肿瘤细胞凋亡;与CAG方案联用，能发挥协同作用，提高MDS的治疗效果。由于地西他滨的使用剂量较小，因此血液学毒性、神经毒性等相关毒副作用也比较弱，不会过多增加化疗的不良反应。本研究仅比较了短期疗效，未能对两组患者的生存情况进行随访对比，且纳入的样本量不够多，因此还需进一步研究对比。

综上所述，骨髓增生异常综合征患者应用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗，有助于提升患者的临床缓解率，且不会明显增加不良反应，安全性良好。

[参考文献]

[1]刘家希，王化泉，邵宗鸿.骨髓增生异常综合征合并血小板减少症的发病机制及治疗进展[J].国际输血及血液学杂志，2017，40（6）：502-507.

[2]张婧玲，曹颖平，李景岗.地西他滨联合CAG治疗中、高危骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病的疗效与安全性的Meta分析[J].中国实验血液学杂志，2019，27（2）：196-205.

[3]曹静，黄琨，徐敏.地西他滨联合预激方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病20例分析[J].中外医疗，2016，35（25）：119-121.

[4]Tremblay D，Sokol K，Bhalla S，et al.Implications of Mutation Profiling in Myeloid Malignancies-PART 1：Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia[J].Oncology （Williston Park），2018，32（4）：e38-e44.

[5]李光，任婧婧，张韵洁，等.地西他滨联合减量IAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及其转化急性髓系白血病的临床观察[J].现代肿瘤医学，2017，25（18）：130-134.

[6]赵晓燕，吴海兵.CAG方案或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效分析[J].浙江创伤外科，2019，24（3）：55-57.

[7]黄莹，郭柳薇.骨髓增生异常综合征的诊断及疗效评定新标准[J].检验医学与临床，2010，7（15）：1645-1647.

[8]孟文俊，徐昕，戴秋新，等.地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及老年急性髓系白血病15例报告[J].江苏大学学报（医学版），2016，35（6）：535-537.

[9]龚辉，陈姣，杜芳，等.地西他滨联合半量CAG方案治疗骨髓增生异常综合征-伴原始细胞增多和急性髓细胞白血病的疗效分析[J].内科急危重症杂志，2019，18（3）：129-131.

[10]劉静，李云，王晶，等.小剂量阿糖胞苷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征疗效观察[J].中国现代医生，2019， 57（24）：110-112.

[11]王明.DNA甲基化检测及其在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中的临床应用分析[J].中国现代医生，2018， 56（12）：1-4.

[12]赵砚荣，成静.艾曲泊帕在免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征中的应用进展[J].中国当代医药，2019，26（15）：29-33.

[13]杨雪良，吴亚妹，曹永彬，等.地西他滨联合CAG方案治疗骨髓增生异常综合征-RAEB及难治性急性髓系白血病的临床观察[J].中国实验血液学杂志，2015，23（4）：1056-1061.

[14]顾小慧.CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征和老年急性髓系白血病的临床分析[J].中外医学研究，2017， 15（35）：39-41.

[15]程林忠，翟春燕，申徐良.小剂量MA与CAG方案综合疗法对老年急性髓系白血病患者的治疗效果及预后影响因素分析[J].中国临床实用医学，2017，8（6）：83-85， 88.

[16]石林，杨懿春，潘晖，等.地西他滨方案治疗骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病疗效分析[J].中国药业，2019， 28（7）：53-56.

[17]郑琳，陈果.地西他滨单药或联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征的疗效及安全性分析[J].实用医院临床杂志，2018，23（6）：734-738.

[18]刘希民.降低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及难治性白血病的效果分析[J].中国社区医师，2018，34（14）：35-35.

（收稿日期：2020-01-10）