结直肠肿物内镜下切除术后发生迟发性出血危险因素的Meta分析

许炎钦 林峥嵘 钟世顺 林晓露 梁玮

近年来，结直肠肿物内镜下切除术如内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）等技术在临床广泛开展，因其快速、简单、操作性强、安全性高，已逐渐成为结直肠黏膜病变及早期肿瘤的主要治疗手段。而内镜下切除术后迟发性出血是其主要的并发症，定义为术后6小时至30天出现明显的便血，经肠镜检查发现明确出血点［1］。结直肠肿物内镜下切除术发生迟发性出血的危险因素先前已有报道［2-5］，但各报道结论不一。本文所述内镜下切除主要为EMR、ESD及内镜下分片黏膜切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR），通过对17篇相关文献的Meta分析，进一步明确结直肠肿物内镜下切除术发生迟发性出血的危险因素。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索2012年1月至2018年12月Pubmed、Cochrane、Embase、CNKI数据库、万方数据库中与结直肠肿物内镜下切除术后发生迟发性出血的危险因素相关文献。并对入选研究的参考文献进行扩大检索，必要时与文献作者联系以获得相关资料。中文检索词：结直肠；结肠；直肠与内镜下切除；ESD；EMR；内镜下黏膜切除术或内镜下黏膜下剥离术与迟发性出血；术后出血或（与）危险因素。英文检索词：colorectal；colonal；rectal and endoscopic resection；endoscopic submucosal dissection；ESD；endoscopic mucosal resection；EMR；bleeding；delayed bleeding；postoperative bleeding；delayed hemorrhage or postoperative hemorrhage and/or risk factors。

二、纳入标准与排除标准

纳入标准：①公开发表的符合结直肠迟发性出血定义，关于结直肠肿物内镜下切除术迟发性出血危险因素的队列研究与病例对照研究；②语种为中文或英文；③研究数据完整，含有患者相关因素（年龄、性别、合并症、抗血栓药物使用史等）、病灶相关因素（大小、位置、形态、组织病理学、黏膜下纤维化等）、操作相关因素（切除方式、术中出血、止血夹置入等）。

排除标准：①综述、讲座、学术会议、学位论文及未发表论文；②未涉及或较少涉及本文所需提取数据的文献；③重复发表。

三、文献数据提取及质量评估

提取数据包括：患者相关因素（年龄、性别、合并症、抗血栓药物使用史等）、病灶相关因素（大小、位置、形态、组织病理学、黏膜下纤维化等）、操作相关因素（切除方式、术中出血、止血夹置入、操作时间等）。由两名研究者各自独立完成，存在分歧处通过共同商量解决。入选文献质量评价：由于纳入文献均为非随机临床研究，故文献质量评价采用“纽卡斯尔·渥太华”（NOS）评分系统进行星级评分。其中6星6篇，7星9篇，8星2篇，≥7星评价为高质量研究。

四、统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版软件进行统计分析；对同类研究的各亚组进行Meta分析，如纳入各研究各亚组之间无异质性（P＞0.05，且I2＜50%），则采用固定效应模型，反之，存在异质性，则采用随机效应模型。计数资料计算OR值及其95%可信区间（CI）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、文献纳入

根据检索词共检索出184篇文献，通过关键词筛选，符合纳入标准共37篇文献，通过阅读全文共剔除20篇文献（1篇重复发表，19篇可提取数据较少）（图1），最终纳入17篇文献（详见表1）。

二、资料Meta分析

（一）发生率

图1 流程图

纳入本研究结直肠肿物内镜下切除术共6 689例，发生迟发性出血的共364例，总发生率为：5.45%。其中ESD迟发性出血发生率为4.54%（图2）；EPMR为6.7%；EMR4.75%。

（二）结直肠肿物内镜下切除术后发生迟发性出血各危险因素分析

1. 年龄：11项研究纳入观察组（出血）与对照组（未出血）患者年龄情况，均采用连续性变量进行记录。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.70），采用固定效应模型进行合并，结果表明：观察组与对照组患者年龄差异无统计学意义（OR：0.20，95%CI：-1.0～1.4；P=0.74），提示年龄不是结直肠肿物内镜下切除术后迟发性出血的危险因素。

2. 性别：13项研究纳入性别影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.80），采用固定效应模型进行合并，结果表明：男性组与女性组出血发生率差异无统计学意义（OR：1.09，95%CI：0.81～1.46；P=0.58），提示性别不是结直肠肿物内镜下切除术后迟发性出血的危险因素。

3. 合并症：即患者合并有高血压、糖尿病、肾脏病、心血管疾病等基础疾病。9项研究纳入合并症影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=6%，P=0.38），采用固定效应模型进行合并，结果表明：合并症组与无合并症组出血发生率差异无统计学意义（OR：0.85，95%CI：0.52～1.40，P=0.52），提示具有合并症不是结直肠肿物内镜下切除术后迟发性出血的危险因素。

4. 抗血栓药物使用史：为既往长期使用抗血栓药物，于术前5～7天停用，卒中高风险患者使用低分子肝素桥接。共14项研究纳入抗血栓药物使用影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=24%，P=0.19），采用固定效应模型合并，结果表明：有抗血栓药物使用史组患者与无抗血栓药物使用史组患者出血发生率差异具有统计学意义（OR：1.61，95%CI：1.19～2.18，P=0.002），提示有抗血栓药物使用史患者结直肠肿物内镜下切除术后迟发性出血发生率更高（图3）。

5. 病灶大小：9项研究纳入观察组（出血）与对照组（未出血）病灶大小情况，均采用连续性变量进行记录。各项研究资料具有同质性（I2=40%，P=0.10），采用固定效应模型合并，结果表明：观察组与对照组出血发生率差异无统计学意义（OR：0.49，95%CI：-1.41～2.38，P=0.61），提示病灶大小不是结直肠肿物内镜下切除术后迟发性出血的危险因素。

6. 病灶位置：比较近端结肠（回盲部、升结肠）与远端结肠（横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠）［6-7］出血发生率。7项研究纳入病灶位置影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.48），采用固定效应模型合并，结果表明：近端结肠与远端结肠出血发生率差异具有统计学意义（OR：1.83，95%CI：1.31～2.56，P=0.0004），提示近端结肠肿物内镜下切除术后迟发性出血发生率更高（图4）。

7. 病灶形态1：比较隆起型病灶与侧向发育型肿物（lateral spreading tumors，LST）内镜下切除术后迟发性出血发生率。6项研究纳入病灶形态影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.96），采用固定效应模型合并，结果表明：隆起型与LST病灶出血发生率差异无统计学意义（OR：0.62，95%CI：0.27～1.42；P=0.26），提示结直肠隆起型病灶与侧向发育型肿物内镜下切除术后迟发性出血发生率差异无统计学意义。

8. 病灶形态2：比较颗粒型侧向发育性肿物（granular lateral spreading tumors，LST-G）组与非颗粒型侧向发育性肿物（nongranular lateral spreading tumors，LST-NG）出血发生率。共有9项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.66），采用固定效应模型合并，结果表明：LST-G组与LST-NG组出血发生率差异无统计学意义（OR：1.35，95%CI：0.94～1.94，P=0.11），提示结直肠LST-G与LST-NG内镜下切除术后迟发性出血发生率差异无统计学意义。

表1 纳入文献的一般情况及文献特征

9. 组织病理学：比较结直肠腺瘤（含锯齿状腺瘤）与结直肠早癌（含高级别上皮内瘤变）出血发生率。10项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=29%，P=0.18），采用固定效应模型合并，结果表明：腺瘤组与早癌组出血发生率差异具有统计学意义（OR：0.63，95%CI：0.45～0.89；P=0.009），提示结直肠早癌行内镜下切除术后迟发性出血发生率更高（图5）。

图2 结直肠肿物ESD术后迟发性出血率的Meta分析

10. 黏膜下纤维化程度：分为黏膜下无或轻度纤维化（F0及F1）与黏膜下重度纤维化（F2）两组。4项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=28%，P=0.25），采用固定效应模型合并，结果表明：黏膜下无或轻度纤维化组与重度纤维化组出血发生率差异具有统计学意义（OR：3.67，95%CI：2.02～6.65；P＜0.0001），提示结直肠肿物黏膜下重度纤维化行内镜下切除术后迟发性出血发生率更高（图6）。

11. 切除方式：比较内镜下分块切除与整块切除术后迟发性出血发生率。5项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.65），采用固定效应模型合并，结果表明：分块切除组与整块切除组出血发生率差异具有统计学意义（OR：2.17，95%CI：1.32～2.57；P=0.002），提示结直肠肿物行内镜下分块切除术后迟发性出血发生率更高（图7）。

12. 术中是否出血：术中出血定义为：在内镜下切除过程中需要应用到热钳或止血夹置入止血的出血。5项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=33%，P=0.2），采用固定效应模型合并，结果表明：术中出血组与术中未出血组迟发性出血发生率差异具有统计学意义（OR：2.52，95%CI：1.56～4.10；P=0.0002），提示结直肠肿物内镜下切除术中出血者术后迟发性出血发生率更高（图8）。

13. 止血夹置入：4项研究纳入该影响因素。各项研究资料具有同质性（I2=48%，P=0.13），采用固定效应模型合并，结果表明：止血夹置入组与未置入组出血发生率差异具有统计学意义（OR：2.19，95%CI：1.20～3.99；P=0.01），提示结直肠肿物内镜下切除术后止血夹置入有利于减少术后迟发性出血发生率（图9）。

图3 抗栓药物对结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图4 病灶位置对结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图5 组织病理学在结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图6 黏膜下纤维化在结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图7 切除方式在结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图8 术中出血在结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

三、发表偏倚

有8个探讨因素对应Meta分析纳入研究超过7项，分别是年龄、性别、合并症、抗血栓药物的使用、组织病理学、病灶大小、病灶形态（LST-G与LST-NG）及病灶位置因素。用Stata15.1软件对偏倚进行量化检测（Egger法），结果见表2。其中年龄因素得出P值为0.040，提示存在发表偏倚。其余因素P值分别为性别（P=0.096），合并症（P=0.081），抗血栓药物的使用（P=0.313），组织病理学（P=0.746）（图10），病灶大小（P=0.127），病灶形态（P=0.067），病灶位置（P=0.896），均提示不存在发表偏倚（表2）。

图9 止血夹置入在结直肠肿物内镜术后迟发性出血的影响

图10 组织病理学

表2 结直肠肿物内镜切除术后迟发性出血危险因素Meta分析结果

四、敏感性分析

本研究对结直肠肿物内镜下切除术后发生迟发性出血危险因素采用固定效应模型和随机效应模型估计其合并OR值及95%CI，结果非常接近，表明本研究的合并结果基本可靠（见表2）。为更好说明本研究结果的可靠性，针对纳入研究≥9篇文献的危险因素进行Meta回归分析，分析结果提示：各危险因素Meta分析稳定性好，未提示明显异质性来源（见表3）。

讨 论

迟发性出血是结直肠肿物内镜下治疗后主要并发症，不仅影响治疗效果，严重时可导致患者因大出血而出现生命危险。本文共纳入17项研究，总例数达6 689例，迟发性出血的发生率为：5.45%。其中ESD迟发性出血发生率为4.54%；EPMR为6.7%；EMR为4.75%。总迟发性出血发生率在之前报道的0～12%范围内［6，8-10］。本文通过对相关危险因素进行数据提取分析，Meta结果表明：

有抗血栓药物使用史（如阿司匹林、氯吡格雷、华法林、西洛他唑等）患者，其血小板凝集功能、凝血因子活化及血管内皮功能等异常更易导致术后发生迟发性出血。Nilura等［11］关于1 000家医院多中心研究表示：无论是在低剂量阿司匹林组、华法林组、非阿司匹林抗血小板组、新型抗凝药组或其他组合使用组，均提示在结直肠内镜切除术中存在较高的出血风险。既往一些相关研究也支持此类观点，特别指出新型口服抗凝药（如利伐沙班，达比加群酯等）也是迟发性出血的危险因素［7，12-13］。但也有研究报道围手术期单用低剂量阿司匹林药物不会提高术后出血的概率［14］。一项纳入49 590例患者的Meta分析显示只有当围术期持续使用阿司匹林导致的出血风险与停用阿司匹林引起心脑血管事件发生风险相似或更严重时，才建议在围术期停用阿司匹林［15］。ASGE（2016）关于内镜下治疗抗凝药物管理也建议围手术期无需停用阿司匹林。但在临床工作中，针对高出血风险操作，如息肉切除、ESD等，多数建议患者停用抗栓药物5～7天。因此对于卒中或心血管事件高风险，而内镜下高出血风险操作围手术期是否可以单用抗血小板药物预防卒中事件，期待更大样本量的临床随机对照研究。

表3 结直肠肿物内镜切除术后迟发性出血危险因素Meta回归结果

病灶位于近端结肠即回盲部与升结肠的患者，不少研究表示术后更易发生迟发性出血［5-7］。这可能与近端结肠解剖结构及生理相关。如盲肠为小肠与结肠过渡结构，肠壁较薄，黏膜下层血管容易受到热灼伤影响，同时，盲肠及升结肠壁受到腹膜后的张力更大。Buddingh等［16］研究发现：回肠内含有的胆汁和消化酶未被完全再吸收或者仍保持活性进入盲肠，这些胆汁和消化酶能够溶解术后创面上保护性物质，破坏血管。也有学者认为近端结肠与远端结肠相比，在黏膜下血管的数量、口径、相对脆性等均存在差异，如近端结肠黏膜下血管可能口径更大，更易受到热灼伤等这些因素可能导致近端结肠肿物内镜下切除术后更易出现迟发性出血［7］。

本研究结果提示病灶黏膜下纤维化程度越重越容易发生迟发性出血。可能原因为：（1）黏膜下注射困难导致病灶无法有效抬举，剥离层次不清，血管暴露不佳，易致术中出血；（2）黏膜下组织纤维化使电凝钳无法对血管进行有效夹闭，导致创面未能彻底止血。Han等［17］研究认为不适当的活检是造成病灶黏膜下层纤维化的主要原因，因此对于术前评估可行ESD切除的病灶活检应当慎重进行。

当对于较大病灶（＞2 cm）使用内镜下分块切除时，黏膜下层不充分注射，反复电凝导致黏膜下层热灼伤，是迟发性出血的主要危险因素［18］。使用EPMR切除病灶者多为直径较大病灶，本文未得出病灶大小与迟发性出血发生率的相关性，考虑原因为EPMR样本量太小。术中置入止血夹封闭创面可有效防止胆汁酸及小肠液损伤创面，降低迟发性出血及术后穿孔的发生率［2］。一项纳入7 794例样本的Meta分析表示≥2 cm病灶EMR术后，预防性置入止血夹可有效减少迟发性出血的发生［19］。Ogiyama等［20］也曾报道创面闭合可减少迟发性出血（0vs. 8.2%，P=0.008）。

Watebe等［21］研究报道高血压是术后出血的独立危险因素。本研究未能得出合并高血压患者易出现迟发性出血等结果，考虑高血压患者血液流变率不稳定易引起围手术期创面出血，但基于良好的血压控制，可有效预防迟发性出血的发生。

LST是一类呈表浅型水平生长，而非垂直生长，直径≥10 mm的结肠肿物。不同亚型的LST的恶性潜能不同，Kim等［22］多因素分析显示假凹陷型和结节混合型及直径＞2 cm为恶变危险因素，其中假凹陷型黏膜下层浸润率为16%，较其他亚型均高。严重的黏膜下纤维化是迟发性出血的危险因素。而Jia等［23］研究131例LST内镜下切除发现，＞2 cm中的LST多为LST-G，而＞5 cm者全部为LST-G，提示LST-G较LST-NG病灶更大。本研究发现LST-NG与LST-G术后迟发性出血发生率无明显差异，考虑原因为虽LST-NG恶性潜能高，黏膜下纤维化程度重，术后出血风险大，但LST-G病灶直径较大，黏膜下脉管丰富，术中及术后出血风险大。故两组迟发性出血发生率差异无统计学意义。

不少研究报道［3，24-25］直肠肿物切除术后较结肠更易发生迟发性出血，可能原因为直肠静脉丛丰富、为贮存粪便肠段、排便时平滑肌蠕动等，本研究针对此纳入15篇文献进行Meta分析，各项研究资料具有高度异质性（I2=77%，P＜0.0009），敏感性分析随机效应及固定效应P值分别为P=0.02及P=0.14，提示不能得出稳定结果。

本研究未探究具体不同类型腺瘤（如管状、混合型腺瘤、绒毛状、锯齿状腺瘤等）与早癌术后迟发性出血发生的差异性，主要是因为所纳入文献可提取数据较少，无法统计具体例数，故未能设置亚组分析。年龄、病灶大小、操作者经验等在内镜专家中也常被当做出血危险因素，特别是操作经验。但基于结直肠肿物内镜下切除的广泛开展，许多基层年轻医生可以独立完成，且不同研究术者经验难以同步评估，故未列组比较。

本文的局限性在于：（1）纳入研究均为回顾性研究，在数据提取上存在一定的限制；（2）本文所研究因素年龄存在发表偏倚，需要更大型的临床对照研究来明确。总之，本研究是第一个针对结直肠肿物切除术后迟发性出血危险因素的Meta分析。可以为结肠镜治疗管理提供一定的临床参考价值。