克唑替尼致获得性长QT间期综合征的病例报告并文献复习

戎佩佩,陈 敏，刘 虹，刘晓燕

0 引言

获得性长QT间期综合征(Long-QT interval syndrome，LQTS)又称QT间期延长综合征，是一种由药物、心脏疾病(心力衰竭、心肌缺血、心动过缓等)或者代谢异常等因素引起的心室复极时程延长、不均一性增大的疾病。QT间期延长可导致心律失常，心率减慢时易发生尖端扭转型室性心动过速(Torsade de pointes，TdP)，是导致猝死的一个危险因素。心电图上表现为QT间期延长、T波和(或)U波异常、早搏后的代偿间歇。临床表现主要为心动过缓、头晕和晕厥。间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排非小细胞肺癌是非小细胞肺癌的一个独特亚型，约占非小细胞肺癌患者的5%[1-2]。使用靶向ALK激酶结构域的ALK抑制剂可抑制ALK细胞内信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活，促进细胞凋亡，是晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案[1-4]。本文报道了国内首例ALK抑制剂克唑替尼引起的获得性长QT间期综合征病例，并对相关文献进行回顾性分析。

1 病例资料

患者，女，53岁，半年前确诊为肺非小细胞癌(大细胞癌)，免疫组化示ALK阳性，遂行克唑替尼[赛可瑞(r)]250 mg bid单药靶向治疗。1周前因心慌于外院就诊，心电图提示交界性逸搏频发室早，之后安装临时起搏器，5 d后取出。2 d前患者入我院治疗，1 d前突发心慌，心率108次/min，血压75/50 mmHg，氧饱和度99%(面罩给氧)，呼吸28次/min。急查心电图:①窦性心律，频发室性早搏，部分成对，部分呈短阵室速，可见交界性逸搏;②心电轴正常;③部分导联ST-T改变;④QT间期延长(校正QT:QTc 586 ms)(见图1)。急查电解质发现低血钾(3.26 mmol/L)，给予钾镁盐补充，同时给予硫酸镁注射液静脉推注。详细了解用药史，患者既往无心脏基础疾病，在家中和院内没有使用其他引起QT间期延长的药物，遂停用克唑替尼，QTc恢复至457 ms(见图2)。详细了解家族史，没有亲属罹患心脏病。之后患者转科行临时心脏起搏器置入术，因严重肺部感染于1个月后死亡。

图1 克唑替尼导致QT间期延长的心电图表现

图2 停用克唑替尼，补充钾、镁后心电图表现

2 讨论

2.1 获得性长QT间期综合征的诊断标准和处理措施 我国目前尚无定义QT间期延长的统一标准。美国心脏协会/美国心脏病学学会2010年发表的院内获得性长QT间期综合征防治建议中推荐，QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms。不论女性还是男性，QTc>500 ms都属于明显的异常[5]。临床研究中，QT间期延长的不良反应分级标准参考NCI CTCAE 4.0版，即Ⅲ级指QTc间期>500 ms，Ⅳ级指QTc间期>500 ms或与基线相比变化≥60 ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状体征[6]。该患者符合永久停药指征，应考虑换用其他ALK抑制剂治疗原发疾病。

目前已在国内上市的间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼，在国外有引起QT间期延长不良反应的报道，其中Ⅲ级以上QT间期延长的发生率分别为3%[7]、3%～6%[8]和0[9]。动物研究表明，其发生机制可能与抑制磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)细胞信号传导通路有关[10]。

与其他2种ALK抑制剂不同的是，克唑替尼除抑制ALK通路外，还抑制肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET)和c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1，Receptor tyrosine kinase，ROS1)等信号通路[11]。研究表明，HGFR/c-MET通路在组织损伤后心血管重构中具有重要作用，包括促血管生成、抗炎和抗纤维化作用等[12]。克唑替尼作为一种MET抑制剂，可能通过抑制HGFR/c-MET通路而产生心脏毒性。由于QT间期延长的后果十分严重，尽管发生率低，欧洲药品管理局(EMA)建议对所有首次使用克唑替尼和塞瑞替尼的患者测量心电图基线水平，并对有QT间期延长风险的患者定期监测心电图、电解质和肾功能。该患者半年前首次服用克唑替尼时测量心电图基线水平示窦性心律、心电轴正常，且无家族史和心脏基础疾病，此后未定期行心电图、电解质检查，其不良反应的发生时间与国外报道的病例接近[13]。在已上市的ALK抑制剂中，阿来替尼引起QT间期延长的安全性风险较小，且相较于克唑替尼能明显改善中位无进展生存期(34.8个月vs.10.9个月)[4]。因此，阿来替尼可作为克唑替尼致获得性长QT间期综合征患者的首选替代药物。

静脉注射硫酸镁是用于药物获得性长QT间期综合征的一线药物，其机制可能与激活钠离子/钾离子-ATP酶，使细胞内钾离子浓度增加有关[14]。推荐剂量为成人2 g(8 mmol)，儿童25～50 mg/kg(0.1～0.2 mmol/kg)，输注时间>10～15 min。常见不良反应为面部潮红，高剂量情况下可能出现恶心呕吐、低血压和嗜睡。当血镁浓度>3.5 mmol/L时，通常会出现严重毒性，包括意识混乱、言语含糊、复视、神经肌肉阻滞、呼吸抑制、低磷血症、高渗性脱水、心律失常、昏迷和心脏骤停。该患者重复使用硫酸镁2 g静脉注射后，QTc恢复至457 ms，之后出现心率减慢、血压下降，遂转科行临时起搏器植入术。

2.2 获得性长QT综合征的危险因素和预防措施 药物获得性长QT间期综合征发生的危险因素包括女性、遗传、心率缓慢等。其中，遗传因素指患者存在与长QT综合征相关的特定突变(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1、KCNE2、KCNJ8、CAV3、KCNJ2和CACNA1C基因的8号外显子中存在致病突变)[15]。肿瘤患者除存在上述危险因素外，还往往合并许多其他与获得性长QT间期综合征相关的因素，如年龄较大、心脏基础疾病、抗肿瘤治疗引起的肝肾功能不全、合并用药(抗抑郁药、5-HT3受体拮抗剂类止吐药、大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物、三唑类抗真菌药物、抗心律失常药)等。除此之外，肿瘤患者因恶心呕吐、进食困难或服用利尿药引起的低钾血症较为常见，而低钾血症也有多种心脏电生理不良作用，并可通过影响静息电位、钾通道电流等机制使恶性室性心律失常发生率明显升高，显著增加尖端扭转型心律失常的发生。因此，尽管目前证据有限，大部分指南仍建议将血钾范围维持在正常值偏高的范围以内(4.5～5.0 mmol/L)[5,16]。本例患者在服用克唑替尼期间未出现恶心呕吐症状，但近期食欲下降引起的进食减少导致了血钾水平的降低，可能促进了长QT综合征的发生。药物相互作用亦是药物获得性长QT间期综合征发生的重要因素之一，且在大部分情况下是可以避免的。药物相互作用包括药动学相互作用和药效学相互作用(见表1)。克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼在体内主要经CYP3A4代谢，且克唑替尼为P糖蛋白(P-gp)的底物。因此，上述药物的血药浓度可能受到CYP3A4酶或P糖蛋白抑制剂的影响，如止吐药、抗菌药物和抗真菌药物等。此外，克唑替尼和塞瑞替尼均属于中高度致吐风险(呕吐发生率≥30%)药物，阿来替尼属于轻度致吐风险(呕吐发生率<30%)药物[17]。对于中高度致吐风险药物，首选的止吐药物为5-HT3受体拮抗剂类药物，该类药物曾多次因增加心律失常风险而被FDA提出安全警告。其中多拉司琼注射液已于2010年12月17日被FDA从说明书中删除了预防化疗引起的恶心呕吐这一适应证。对于潜在心脏传导间期尤其是QT间期延长的患者或当患者已经使用存在QT间期延长风险的药物时，应避免合用该类药物。该患者入院前及在院期间没有合用其他引起QT间期延长的药物，可排除药物相互作用对疾病发生的影响。

表1 可能引起QT间期延长的药物相互作用举例

3 小结

药物获得性长QT间期综合征是罕见且严重的药物不良反应。尽管药品说明书中建议Ⅳ级QTc间期延长应永久停药，但在临床实践中，停用靶向药物可能导致原发疾病迅速进展，使得许多情况下须对停药引起的疾病发作与心脏性猝死的风险进行权衡。临床药师应积极排查长QT间期综合征的发生风险，及时采取预防措施[18]，包括早期识别患者报告的心悸和晕厥等症状，及时纠正低钾血症，避免同时使用引起QT间期延长或存在相互作用的药物等。此外，应注意家族史，对怀疑有长QT间期综合征的一级家庭成员应进行定期心脏病学评估。