血清Copeptin与老年慢性心力衰竭患者病情严重程度关系及对预后预测作用

张亭亭，李星妍，刘映辉，曹 威

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是多种慢性心脏疾病发展的终末阶段，多见于中老年人群，病情迁延不愈，患者常需反复住院治疗，不仅给家庭增加医疗费用，同时占用巨大医疗资源[1-7]。现CHF患病率呈逐年上升趋势[8]。流行病学调查显示，近年我国有超过800万CHF患者，75岁以下成年人群CHF患病率为0.9%，而75岁及以上人群CHF患病率达10%[8-9]。近年来尽管CHF的治疗取得一定进展，但CHF患者预后仍不理想。有研究显示，CHF导致的死亡居人群全因死亡原因的首位，CHF患者5年生存率不足50%[10-11]。因此，通过检测敏感分子标志物早期诊断CHF并及时预测CHF患者预后，对预后不良高危CHF患者采取个体化干预措施对延长生存期、提高生存率有重要意义。N-末端脑利钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)是诊断CHF的最常用分子标志物，但最新研究发现，部分重度CHF患者血清NT-proBNP并未明显升高，且部分心力衰竭患者如肥胖和射血分数保留型心力衰竭患者中常出现假阴性结果，延误治疗[12]。因此，寻找敏感度高、特异度好的分子标志物早期诊断CHF是近年临床研究的热点。有文献报道，神经内分泌系统在CHF的发生及发展中发挥重要作用[13]。精氨酸加压素是肽类激素，在CHF的早期诊断中有较大潜力，但其半衰期较短，血清中不稳定。Copeptin是精氨酸加压素的同源物质，与精氨酸加压素具有相似的来源，且血清中较稳定，发生CHF时血清Copeptin明显升高[14]。目前，临床上血清Copeptin水平与CHF病情严重程度及预后关系的研究较少。因此，本研究探讨血清Copeptin水平与老年CHF患者病情严重程度的关系及其在老年CHF患者预后评估中的临床价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年9月—2019年3月哈尔滨医科大学附属第一医院诊治的符合纳入及排除标准的老年CHF 198例作为观察组，其中男106例，女92例；年龄60～85(65.9±6.8)岁；病程(5.32±1.68)年；扩张性心肌病85例，缺血性心肌病113例；NYHA心功能分级[15]Ⅱ级32例，Ⅲ级108例，Ⅳ级58例。另选取同期在该院进行体检的健康体检者198例作为对照组，男118例，女80例；年龄60～89(66.8±7.3)岁。两组性别和年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①CHF诊断符合相关文献[16]诊断标准；②病程超过3个月；③年龄≥60岁；④NYHA心功能分级[15]Ⅱ～Ⅳ级；⑤左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)<50%；⑥住院期间接受相关文献[16]标准方案进行治疗，且临床资料完整；⑦患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①急性心力衰竭或急性心肌梗死者；②先天性瓣膜病、肺源性心脏病及心包疾病者；③合并支气管疾病者；④合并肿瘤者；⑤认知功能障碍者；⑥合并肝脏及肾脏功能严重障碍者。

1.3方法

1.3.1临床资料收集：收集所有入选者相关临床资料，包括一般资料(年龄、性别及合并疾病等)、心脏相关检测指标(心率、NYHA心功能分级、LVEF及血压)及实验室检测指标(血常规、血生化、血脂、心肌酶及肝肾功能等)，实验室检测均于入院24 h内及体检当天完成。

1.3.2血清Copeptin及NT-proBNP检测:分别采集两组空腹静脉血5 ml，采用乙二酸四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝，半径10 cm，3000 r/min离心10 min分离血清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)双抗体夹心法检测两组血清Copeptin水平；应用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测两组血清NT-proBNP水平，试剂盒购自北京方程生物科技有限公司，严格按试剂盒说明书进行操作。

1.3.3终点事件计算：本研究起点为患者此次出院，通过门诊复诊、再住院治疗或电话等方式随访，随访时间至少为出院后6个月，终点事件为因CHF再入院或全因死亡。

1.4观察指标 观察比较观察组和对照组以及不同NYHA心功能分级老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP水平及LVEF，应用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清Copeptin和NT-proBNP预测老年CHF患者预后不良的价值，采用多因素Cox回归分析对老年CHF患者预后影响因素进行分析。

2 结果

2.1观察组和对照组血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比较 观察组血清Copeptin及NT-proBNP水平高于对照组，LVEF低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 老年慢性心力衰竭患者和健康体检者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比较

2.2不同NYHA心功能分级老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比较 不同NYHA心功能分级老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP水平及LVEF总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。老年CHF NYHA心功能Ⅱ级患者血清Copeptin和NT-proBNP水平低于NYHA心功能Ⅲ级和Ⅳ患者(NYHA心功能Ⅲ级：t=-6.154、P<0.001，t=-3.691、P<0.001；NYHA心功能Ⅳ级：t=-8.397、P<0.001，t=-3.737、P<0.001)，LVEF高于NYHA心功能Ⅲ级和Ⅳ级患者(NYHA心功能Ⅲ级：t=5.998、P<0.001；NYHA心功能Ⅳ级：t=10.025、P<0.001)；NYHA心功能Ⅲ级患者血清Copeptin水平低于NYHA心功能Ⅳ级患者(t=-6.465、P<0.001)，LVEF高于NYHA心功能Ⅳ级患者(t=8.126、P<0.001)，差异均有统计学意义。但血清NT-proBNP水平NYHA心功能Ⅲ级患者与NYHA心功能Ⅳ级患者比较差异无统计学意义(t=0.967、P=0.335)。见表2。

表2 不同NYHA心功能分级老年慢性心力衰竭患者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比较

2.3预后情况及老年CHF患者预后影响因素的单因素分析 老年CHF 198例末次随访时间为2019年10月16日，随访6～13(8.23±3.17)个月；失访32例，余166例中58例(34.94%)发生终点事件作为预后不良组，108例(65.06%)未发生终点事件作为预后良好组。预后不良组年龄、收缩压及血清总胆红素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP水平高于预后良好组，LVEF低于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 老年慢性心力衰竭预后不良组与预后良好组临床资料比较

2.4血清Copeptin和NT-proBNP预测老年CHF患者预后不良的价值 ROC曲线分析结果显示，血清Copeptin以22.50 pmol/L为临界值，预测老年CHF患者预后不良的曲线下面积(AUC)为0.787[95%可信区间:(0.68,0.83),P<0.001]；血清NT-proBNP以4350.00 ng/L为临界值，预测老年CHF患者预后不良的AUC为0.729[95%可信区间:(0.65，0.80),P<0.001]，血清Copeptin和NT-proBNP单独预测老年CHF患者预后不良的AUC比较差异无统计学意义(χ2=0.515，P=0.392)。血清Copeptin和NT-proBNP联合预测老年CHF患者预后不良的AUC为0.856[95%可信区间:(0.80，0.89),P<0.001]，高于血清Copeptin和NT-proBNP单独预测老年CHF患者预后不良的AUC，差异有统计学意义(χ2=4.258，P<0.001；χ2=5.052，P<0.001)。见图1。

2.5老年CHF患者预后影响因素的多因素Cox回归分析 以单因素分析差异有统计学意义的指标(年龄、收缩压、LVEF及血清总胆红素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP)为自变量，老年CHF患者预后为因变量进行多因素Cox回归分析，结果显示年龄≥70岁、LVEF<45%及血清Copeptin≥22.50 pmol/L、NT-proBNP≥4350 ng/L是老年CHF患者预后不良的独立危险因素(P<0.01)。见表4及图2、图3。

表4 老年慢性心力衰竭患者预后影响因素的多因素Cox回归分析结果

3 讨论

2018年中国心血管病概要显示，心血管病死亡原因高于肿瘤，居全因死亡原因第1位[17]。CHF是多种心血管疾病发展的终末期阶段，预后较差[18-22]。早期诊断并及时干预可改善CHF患者预后[23]。2014年中国CHF防治指南提出，通过检测敏感分子标志物水平变化对CHF诊断具有重要意义[10]。理想的分子标志物应具备以下特征：①易于检测，非侵入性；②血清中稳定，不易被分解；③特异度和敏感度高。NT-proBNP是以往指南推荐的用于监测CHF病情变化及预后评估的分子标志物，其血清含量增高提示心室负荷增加，心肌受损[9]。但近年有研究显示，部分重度CHF患者血清NT-proBNP水平在正常范围，且血清NT-proBNP水平受患者年龄、体质量、心肌纤维化、心室容积及肾功能的影响，存在一定局限性[24]。因此，寻找新的血清标志物联合检测对CHF的早期诊断至关重要。

3.1Copeptin与CHF患者病情严重程度关系 精氨酸加压素是神经内分泌激素，参与调解胶体渗透压、血流动力学及循环系统稳定性，可反映CHF患者病情变化[25]。但精氨酸加压素在血液中不稳定，易分解，检测较困难。Copeptin是精氨酸加压素的前体，不仅可反映血液中精氨酸加压素含量，且结构稳定，易于检测[24]。王才进等[26]研究显示，CHF患者血清Copeptin明显升高，且病情越严重血清Copeptin含量越高。张媛等[27]对老年CHF 150例进行检测显示，血清Copeptin可作为CHF患者早期诊断的分子标志物。本研究结果显示，观察组血清Copeptin及NT-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义；不同NYHA心功能分级老年CHF患者血清Copeptin及NT-proBNP总体比较差异有统计学意义；老年CHF NYHA心功能Ⅱ级患者血清Copeptin和NT-proBNP水平低于NYHA心功能Ⅲ级和Ⅳ患者；NYHA心功能Ⅲ级患者血清Copeptin水平低于NYHA心功能Ⅳ患者，差异均有统计学意义；但血清NT-proBNP水平NYHA心功能Ⅲ级患者与NYHA心功能Ⅳ级患者比较差异无统计学意义。提示与血清NT-proBNP相比较，血清Copeptin可更敏感地反映CHF患者病情严重程度。分析其可能机制：①CHF早期左心室充盈不足可激活心脏压力感受器，刺激垂体分泌Copeptin，并释放入血，心肌损伤越严重对压力感受器的刺激作用越强，进而使Copeptin的分泌越多[25]；②CHF后期左心室收缩功能障碍，大量血液淤滞于静脉系统，左心室过度充盈进一步刺激压力感受器，导致Copeptin释放增多，而Copeptin可加剧水钠潴留，加重CHF病情[28]。因此，血清Copeptin可反映CHF患者病情严重程度，可作为CHF的早期诊断分子标志物。

3.2Copeptin与CHF患者预后关系 CHF患者心功能呈进行性降低，再住院率及病死率均较高，尤其是老年CHF患者不仅机体器官代谢、恢复能力降低，且常合并多种基础疾病，预后较差。国外文献报道显示，CHF年病死率为30%～40%[12]。国内学者朱国超[29]对300例老年CHF随访1年，结果显示预后不良率为39.00%。谢婷婷等[30]在对56例CHF的研究中也得出相近数据，短期预后不良率为38.3%。本研究198例老年CHF随访(8.23±3.17)个月，失访32例，余166例中58例(34.94%)发生终点事件，与上述文献报道基本相符。提示老年CHF患者短期预后仍较差，通过血清分子标志物水平预测老年CHF患者预后，进而对其进行危险分层，采取个体化干预，这对改善老年CHF患者预后意义重大。有大样本量多中心研究入选2278例CHF，随访28个月显示血清Copeptin水平较高者再住院率及全因死亡风险均升高[31]。有meta分析结果表明，血清Copeptin与CHF患者LVEF呈负相关，与全因死亡风险呈正相关[32]。另有文献报道，重度CHF患者经标准方案治疗后血清Copeptin水平降低[33]。Yan等[34]研究显示，CHF患者血清Copeptin升高1 pmol/L，全因死亡风险增加3%。以上结果提示，血清Copeptin可预测CHF患者预后。本研究结果显示，预后不良组年龄、收缩压及血清总胆红素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP水平高于预后良好组，LVEF低于预后良好组，差异有统计学意义；多因素Cox回归分析结果显示，年龄≥70岁、LVEF<45%及血清Copeptin≥22.50 pmol/L、NT-proBNP≥4350 ng/L是老年CHF患者预后不良的独立危险因素。分析其可能原因，血清Copeptin和NT-proBNP水平反映心肌损伤程度，其血清水平越高，心肌损伤越重，预后越差。本研究ROC曲线分析结果显示，血清Copeptin预测老年CHF患者预后不良的AUC为0.787，血清NT-proBNP预测老年CHF患者预后不良的AUC为0.729，血清Copeptin和NT-proBNP单独预测老年CHF患者预后不良的AUC比较差异无统计学意义；血清Copeptin和NT-proBNP联合预测老年CHF患者预后不良的AUC为0.856，高于血清Copeptin和NT-proBNP单独预测老年CHF患者预后不良的AUC，差异有统计学意义。提示血清Copeptin和NT-proBNP在老年CHF患者预后评估中的价值相当，但二者联合检测时预测价值较高[30]。

综上所述，血清Copeptin水平能够反映老年CHF患者病情严重程度，可用于预测其近期预后，根据血清Copeptin水平对老年CHF患者进行危险分层，有助于实现个体化干预，改善预后。但本研究也存在一定局限性，如样本量较小，为单中心研究，且未对老年CHF患者远期预后进行分析，故本研究结果尚需进一步研究验证。