育龄女性人工流产史与妊娠等待时间的相关性研究

张 月 关 婷 杨雪莹 张宏光 胡序怀 代巧云 焦楷磊 高华方马 旭 赵 君*

1.国家卫生健康委科学技术研究所(北京,100081)；2.北京协和医学院研究生院；3.深圳市卫生健康发展研究中心

我国卫生统计年鉴数据显示,近10年来我国每年人工流产数在650万～1000万例之间波动[1]。已有研究显示,人工流产会增加女性盆腔炎性疾病、宫腔粘连、继发性不孕等的发生风险,也可能对再次妊娠产生不利影响[2-5]。妊娠等待时间(TTP)是指夫妇双方在未避孕且规律性生活开始到实现妊娠所经历的时间,是广泛应用于评价生育力的有效指标[6]。已有学者提出,育龄女性孕前血压、血糖、体质指数(BMI)异常都可能与TTP延长有关[7-9],但近30年来,人工流产与TTP的关联研究少有报道,且研究结论也不一致[10-11]。本研究以深圳市参加孕前优生健康检查的育龄女性为研究对象,探讨人工流产史与TTP的关系,为提高育龄女性的生殖健康水平提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性队列研究方法,以2013年1月－2017年12月参加深圳市国家免费孕前优生健康检查的已婚育龄女性(年龄为20～49岁,丈夫年龄≥22岁)为研究对象。排除标准：①本人或其丈夫没有做好妊娠准备；②本人或其丈夫自报有先天缺陷或不孕不育症；③本人或其丈夫在生殖器官检查中存在影响妊娠的异常情况(如子宫畸形、睾丸缺失等)；④本人或其丈夫梅毒螺旋体筛查阳性,本人巨细胞Ig M/弓形虫Ig M阳性；⑤本人或其丈夫自报正在服用治疗性药物；⑥人工流产史数据缺失；⑦月经周期数据缺失/月经周期不规律/末次月经日期缺失；⑧进入研究队列时已妊娠或在完成孕前检查后第1个月经周期妊娠；⑨随访不规律(随访间隔3个月以上或9个月内未妊娠之后失访)。

1.2 研究方法

参加孕前优生健康检查的育龄夫妇签订知情同意书后,由经过统一培训的医务人员在定点的妇幼保健或计划生育服务机构对其进行面对面的问卷调查,收集研究对象的基本人口学特征(本人年龄、民族、文化程度、职业、户口所在地、户口性质、丈夫年龄)、疾病史、用药史、不良妊娠史、月经情况(月经周期规律与否、月经周期)、生活习惯(烟草暴露、饮酒)等信息。按照项目标准操作规范,通过体格检查及实验室检查收集研究对象身高、体重、静息血压、空腹血糖及梅毒螺旋体、巨细胞、弓形虫感染等筛查结果；通过妇科B超检查判断研究对象是否已妊娠或存在生殖器官畸形。参检对象领取评估建议告知书后的1年时间内,会由专业的医护人员每隔3个月对其进行电话随访,通过研究对象自我报告的方式收集其是否妊娠(尿妊娠试验或妇科B超)及末次月经时间等信息。

1.3 变量定义

TTP＝[末次月经期日期(随访终点时已孕女性)或末次随访日期(随访终点时未孕女性)-基线问卷调查日期]/平均月经周期长度]＋1,TTP四舍五入到最接近的整数[7]。本研究将月经周期规律定义为月经周期21～35d,且2个周期间月经周期长度变化≤7d[12]；将非广东省户籍定义为流动人口；将自报有主动吸烟和(或)被动吸烟(经常/偶尔)情况定义为烟草暴露；自报经常/偶尔饮酒定义为饮酒；将自报存在早产史、死胎死产史、自然流产史或分娩过出生缺陷儿定义为有不良妊娠史。根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[13],将BMI分为体重不足(＜18.5 kg/m2)、正常(18.5～23.9 kg/m2)、超重(≥24.0 kg/m2)、肥胖(≥28.0 kg/m2)。本研究参照《孕前优生健康检查风险评估指导手册》中空腹血糖受损和糖尿病的判断依据,将两者合并定义为血糖升高(≥6.1 mmol/L)[14]。参照《中国高血压防治指南2018年修订版》对正常高值和高血压的分级定义,本研究将收缩压≥120 mm Hg或舒张压≥80 mm Hg定义为血压升高[15]。

1.4 统计方法

采用R3.3.3统计软件完成数据预处理和分析。计量资料以()表示,计数资料采用频数和构成比表示。采用Kruskal-walls检验和χ2检验分析3组间计量资料与计数资料的差异。采用Kaplan-Meier法估计不同次数人工流产史人群每个月经周期的累计妊娠率。采用Cox模型估计生育力优势比(FORs)和相应的95%置信区间(CIs)。FORs＜1表示生育力下降或TTP延长,而FORs＞1表示生育力升高或TTP缩短。P＜0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入44 672例育龄女性为研究对象,年龄31.3±4.6岁,其中有1次和≥2次人工流产史者分别占33.1%(14 762例)和13.1%(5846例)。与无人工流产史组相比,有1次人工流产史和≥2次人工流产史育龄女性中少数民族、大专/大本和以上文化程度、教师/公务员/职员、非农业户口、烟草暴露、饮酒、血糖升高、血压正常、无不良妊娠史者占比较大。此外,女性年龄、流动人口、BMI、丈夫年龄在3组间构成也有差异(P均＜0.05)。见表1。

2.1 基本情况

表1 各组育龄女性基线情况分析[例(%)]

2.2 妊娠情况

随访12个月,44 672例育龄女性在3个月经周期内妊娠的占30.7%(4826例),在6个月经周期内妊娠占65.0%(10 240例)。根据Kaplan-Meier法,研究对象12个月经周期的总体累计妊娠率为32.6%,其中无人工流产史组为34.1%,1次和≥2次人工流产史组分别为38.9%和34.0%。

2.3 人工流产史与TTP的关联性分析

对潜在影响因素进行调整后,与无人工流产史的育龄女性相比,有1次和≥2次人工流产史的女性生育力分别升高19.0%(FOR＝1.190,95%CI 1.147～1.234)和21.5%(FOR＝1.215,95%CI 1.153～1.280)。见表2。

表2 育龄女性人工流产史与生育力比值比的关联性分析

3 讨论

我国女性人工流产具有总体数量大,年轻未育妇女比例高,反复流产情况多见等特点[1]。反复人工流产再次妊娠时更容易发生先兆流产、早产、前置胎盘、胎盘粘连、胎膜早破、胎儿窘迫、产后出血等围产期并发症[5,16]。

既往研究大多发现人工流产与继发性不孕有关,如Koster[10]研究发现37%的女性继发性不孕都可能是由人工流产导致。欧洲、越南、中国也都有类似研究显示人工流产与继发性不孕有关,而且人工流产次数越多,女性继发性不孕相关的情况越复杂[4,17-18]。此外,也有研究显示人工流产与不孕症或生育力下降无关。Obeld等[11]对7270例有妊娠史的女性从停用避孕措施起到确认妊娠的时间进行研究,结果发现与正常活产史女性相比,有人工流产史(合法堕胎终止妊娠)的女性1年妊娠率无显著性差异。Daling等[19]对105例继发性不孕患者和199例对照女性进行研究,发现有人工流产史的女性发生继发性不孕风险略高,但差异无统计学意义。

本研究对参加深圳市孕前优生健康检查的44 672例育龄女性进行分析,结果显示与无人工流产史的育龄女性相比,有1次和≥2次人工流产史的女性生育力分别升高19.0%和21.5%,与既往大多数研究结果并不一致。但是,一项来自美国长达3.5年的人工流产后生育力前瞻性随访研究间接支持本研究的结论。Stubblefield等[20]通过对1235例人工流产后妇女、912例近期分娩但无人工流产史妇女和939例妇科诊所就诊妇女(其中60%有妊娠史但无人工流产史,40%没有妊娠史)每3个月进行1次随访,发现人工流产史对妇女再次妊娠受孕率有影响,但是≥3次人工流产史的妇女累计妊娠率较高,该研究推测其原因可能是≥3次人工流产史的妇女生育力较高[20]。本研究也发现有人工流产史的育龄女性生育力较高,TTP未见延长,建议针对这一生育力较高的特定人群,做好科学避孕的指导工作,避免多次意外妊娠后反复人工流产术对其生殖健康产生不良影响。

本研究是目前关于育龄女性人工流产史与TTP关联性分析的最大样本量的前瞻性研究,标准化的信息收集方法和严格的实验室质量控制确保了数据的可靠性,但也存在一定局限性：①虽然本研究只包括月经周期规律的女性,但并未记录女性每个月经周期的确切日期,而是通过夫妇实际妊娠等待的天数除以平均月经周期长度来计算估计的周期数,可能存在错分偏倚；②缺乏研究对象参加孕前优生健康检查前尝试妊娠的时间,这会导致TTP被低估；另外,有些女性可能会因为某些紧急情况而中途暂停妊娠计划,这会导致TTP被高估；③缺少男性精液质量检测结果和性交频率等数据；④缺少研究对象最近一次孕产的具体情况和发生时间信息,故无法进一步探讨生育间隔或不良妊娠史对本次TTP的影响。鉴于此,工流产史与TTP是否存在因果关联仍需深入研究。