小剂量地西他滨联合减量HAG 与CAG 方案治疗骨髓增生异常综合征转化的急性髓细胞白血病的疗效比较

宝国秀 王燕梅 黄丽萍 何玉琴 王红霞 任秀琴 胡学琼

（大理白族自治州人民医院血液科 云南 大理 67100）

骨髓增生异常综合征作为克隆性、髓性、异质性疾病类型，造血干细胞为起源细胞，骨髓细胞不正常发育，风险较高，转化为白血病。急性髓细胞白血病（由骨髓增生异常综合征转化）常发人群为老年人，由于老年人具有较差的机体功能，伴有多种并发症，具有较低疾病缓解率，呈现较高的死亡率。以患者的实际情况为依据促进治疗方案个性化是治疗的原则，本次研究地西他滨（小剂量）与HAG（减量）联合治疗方案比较常规CAG 治疗方案的临床效果，并评价两种方案的安全性，发现前者治疗方案的开展治疗效果较为理想，报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2014 年4 月—2019 年3 月我院血液科收治的40 例骨髓增生异常综合征转化的急性髓细胞白血病患者，依据骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学明确诊断。其中男22例，女18 例，年龄60 ～72 岁，平均（65.35±3.068）岁，按FAB分型标准：M1 型8 例，M2 型9 例，M4 型13 例，M5 型10 例。所有患者均除外严重感染及心、肝、肾疾病等基础疾病。

1.2 治疗方法

地西他滨（小剂量）与HAG（减量）联合方案进行化学治疗的患者21 例，具体方法如下：地西他滨(豪森制药）10mg/d，d1、3、5、7、9，高三尖杉酯碱1mg/d，d1、3、5、7、9、11、13，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒细胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，当白细胞＞20×109/L 或中性粒细胞＞5×109/L 时停用G-CSF。19 例患者使用CAG方案化疗，具体方法如下：阿柔比星10mg/d，d1-8，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒细胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，当白细胞＞20×109/L 或中性粒细胞＞5X109/L 时停用G-CSF。在治疗过程中要重视对患者胃、心脏和肝的保护治疗，必要时对血小板和红细胞进行输注，以及抗感染等对症支持治疗。

1.3 疗效判定

疗效评价依据《血液病诊断与疗效标准》评价疗效，包括完全、部分、未缓解，即CR、PR、NR，总有效率为CR 率+PR 率。

1.4 不良反应评价和处理

不良反应依据WHO抗肿瘤药物常见不良反应分级标准评价，治疗前完善肝功、肾功、凝血功能、心电图、腹部彩超、肺部CT 等检查手段评估患者病情。在治疗过程中实施保肝、保心、护胃等治疗，必要时治疗需要对血小板和红细胞进行输注，抗感染治疗开展于感染患者中。

1.5 统计学分析

数据采用SPSS21.0统计学软件分析处理，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 疗效评价

两组患者均接受化学治疗，病程为2 个周期，以疗效评价标准为依据对2 种治疗方案的临床疗效进行评价。实施地西他滨（小剂量）与H AG 方案联合治疗的21 例患者中，52.4% 获得CR 的效果，23.8% 获得P R 的效果，23.8% 患者未缓解，总缓解率达到76.2%治疗效果；而CA G 治疗方案的19 例患者中，36.8% 获得CR 效果，5.3% 获得P R 效果，而57.9%患者未缓解，总缓解率达到42.1%的治疗效果，与CAG治疗方案相比对，地西他滨（小剂量）与HAG 方案联合治疗显著提升了疗效，差异具有统计学意义（χ2=4.829，P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应

21 例小剂量地西他滨联合小剂量HAG 方案治疗组，均出现血液学毒性，中性粒细胞缺乏时间为12～19天，平均（15.48±2.11）天。呼吸道发生感染病例为10 例，表现为发热但原因不明的病例为6 例，实施抗感染积极治疗方案以上不良反应均得以有效控制；胃肠道表现，即呕吐、恶心等病例12 例，肝功能发生异常的病例为5 例，实施对症支持治疗方案不良反应发生病例肝功能均恢复正常水平，不存在发生不良心脏事件的病例。

19 例CAG 方案治疗组，均出现血液学毒性，中性粒细胞缺乏时间为13 ～21 天，平均（16.0±2.24）天。呼吸道发生感染病例为9 例，表现为发热但原因不明的病例为5 例，实施抗感染积极治疗方案以上不良反应均得以有效控制；胃肠道表现，即呕吐、恶心等病例11 例，肝功能发生异常的病例为6 例，实施对症支持治疗方案不良反应发生病例肝功能均恢复正常水平，不存在发生不良心脏事件的病例。两组发生不良反应情况比对差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者不良反应比较[n(%)]

3.讨论

骨髓增生异常综合征作为恶性肿瘤的一种，归属于造血系统（髓系），发生机制为，D N A 发生甲基化，并呈现异常情况，导致MDS 和TSG，即抑癌基因进展为AML。常发人群为中老年人，因为中老年人一般都合并多种并发症，面对化学治疗，具有较差的耐受力，因此，增加治疗的难度，与A M L原发患者相比，常规化疗实施诱导会降低C R 率，患者实施化疗的强烈诱导具有较高的死亡率，且生存时间缩短，但是若化学治疗采用小剂量却只能取得较差的疗效，无法将患者的生存时间延长，因此，必须对理想的治疗方案进行寻找，以对患者预后进行有效改善[2]。地西他滨作为一种常用药物，具有去甲基化功能，很多临床研究也证实了其效果较强，可对甲基转移酶（D N A）进行抑制，促进甲基化（D N A）有效降低，快速激活抑癌基因，对抗癌效果得以充分发挥，因此，在M D S 治疗中此药物应用价值较高[3-5]。此药物在治疗过程中，如果应用较低剂量，去甲基化效果就很确切，然而如果应用较高剂量，会导致毒性产生，在人体细胞中发挥作用，抗癌作用确切，所以，尽管在临床研究中有关此药物的研究成果比较多，同时也越来越深入，也证实了此药物可显著增强干扰素（人体），对免疫功能进行有效调节，促进逆转录病毒分子被激活[6]。很多国家和地区就目前而言，在急性髓细胞白血病治疗中将地西他滨作为化学治疗方案中常用药物，同时很多临床研究中或治疗中对C A G 方案进行联用，然而对HAG 进行联用却缺乏报道。地西他滨（小剂量）与HAG（减量）联合治疗方案可对甲基转移酶活性进行抑制，进而对甲基化进行降低，激活抑癌基因，将抗癌效果得以充分发挥，以此对骨髓增生异常综合征进行有效治疗。

本次研究选择的研究病例均为老年人，且髓细胞白血病均为骨髓增生异常综合征所致，化学治疗均为期2 个周期。实施地西他滨（小剂量）与HAG 方案联合治疗方案的患者共21 例，11 例获得CR 的效果，5 例获得PR 效果，总缓解率达到76.2%效果。而常规实施CAG 治疗方案的患者共19 例，7 例获得CR效果，1 例获得PR 效果，总缓解率达到42.1%的效果。两种治疗方案获得的总治疗缓解率经统计学分析，差异具有统计学意义（P＜0.05）。地西他滨在应用过程中会有骨髓抑制等不良反应发生，本次研究地西他滨应用剂量较少，与常规剂量相比，不良反应也有所降低，同时联合用药，也没有使不良反应增加，治疗效果也较为理想，与CAG 治疗方案相比，提升了治疗效果。两种治疗方案以肝功能发生异常、消化道表现、呼吸道发生感染、骨髓抑制等为不良反应，均出现3 ～4 级的血液学毒性，且合并感染的比例高，但以上反应均可通过积极升白细胞、抗感染、保肝、止吐、输血支持得到控制。

综上所述，小剂量地西他滨联合HAG 方案治疗骨髓增生异常综合征转化的急性髓细胞白血病，具有良好的效果及安全性，可作为此类患者的一线治疗方案。但因为本研究病例数有限，且属于单中心结果，结论具有较大的局限性，尚需要扩大样本量进一步证实。