3种核苷酸类药物对慢性乙型肝炎患者肾功能的影响及替比夫定对阿德福韦酯所致肾功能损伤的干预效果

常香荣, 党双锁, 江 策

(1.陕西省康复医院, 陕西 西安, 710065; 2.西安交通大学第二附属医院, 陕西 西安, 710004)

慢性乙型肝炎(CHB)是指因感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的临床有慢性肝炎表现者(病程≥0.5年)。研究[1]显示中国CHB患者有2 000余万例，且有逐年增高的趋势。多数研究[2-3]认为，持续性高载量的HBV体内复制在疾病发展为肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌中起重要作用，而治疗的目的就是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓并减少肝功能失代偿、肝硬化，进而延长患者生存时间。近年来，核苷类似物是在临床上广泛用于治疗CHB的抗病毒药物，能够提高免疫力，恢复肝功能，疗效明显且不良反应少[4]。目前，临床上常见的核苷类似物(NAs)有拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(LdT)、替诺福韦酯(TDF)。有研究[5]发现慢性乙肝与慢性肾病存在一定的关系，若患者出现肾功能损伤，则会影响核苷酸类药物的治疗效果。目前，临床上有关ETV、ADV、LdT对CHB患者肾功能影响的研究较少，且有研究[6]显示ADV治疗可导致CHB患者发生肾功能损伤。本研究比较LdT、ETV、ADV单药治疗对慢性乙型肝炎患者肾功能的影响，并观察LdT对ADV所致肾功能损伤的治疗效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月—2017年3月本院收治的CHB患者309例，其中男237例，女72例，年龄19～76岁。上述患者均符合中国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[7]的诊断标准。纳入标准: ① 血清HBV-DNA≥105copies/mL; ② 血清丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常值上限2倍; ③ 初次应用NAs抗病毒治疗，且未用过干扰素治疗者; ④ 自愿且能积极配合本研究者。排除标准: ① 合并甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者; ② 合并自身性免疫肝疾病、酒精性肝病、肝硬化失代偿、肝癌患者; ③ 合并糖尿病、高血压、慢性肾病等疾病患者; ④ 因肥胖、感染、酒精等导致ALT升高的患者; ⑤ 妊娠期或哺乳期妇女; ⑥ 对核苷酸类药物过敏的患者。采用随机数字表法将309例CHB患者分为LdT组(n=70)、ETV组(n=94)和ADV组(n=145), 3组患者性别、年龄、血肌酐(SCr)、肾小球滤过率估值(eGFR)及eGFR分布比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 3组CHB患者基线资料比较

同时选取本院同期应用ADV治疗后出现轻度肾损伤的69例CHB患者，其中男56例，女13例，年龄20～75岁，中位数年龄41.5岁。上述69例患者根据后续治疗方案分为ADV转LdT组(n=33)和ADV转ETV组(n=36), 2组患者性别、年龄、SCr、eGFR及eGFR分布比较，差异亦无统计学意义(P>0.05), 见表2。肾功能轻度受损[8]定义为eGFR>60～90 mL/(min·1.73 m2)。SCr正常值为男性0.6～1.2 mg/dL, 女性0.5～1.1 mg/dL, 高出正常值意味着肾功能受损。ADV转LdT组和ADV转ETV组eGFR和SCr均表明患者存在肾功能轻度损伤。本研究纳入患者的年龄、eGFR呈非正态分布，采用[中位数(四分位数间距)]表示。

表2 ADV转LdT组与ADV转ETV组患者基线资料比较

1.2 研究方法

LdT组给予替比夫定片(商品名: 素比伏; 生产厂家: 北京诺华制药有限公司; 国药准字:H20070028)口服治疗, 600.0 mg/d, 1次/d, 餐前或餐后均可，不受进食影响。ETV组给予恩替卡韦分散片(商品名: 润众; 生产厂家: 正大天晴药业集团股份有限公司; 国药准字: H20100019)口服治疗, 0.5 mg/次, 1次/d, 餐前或餐后至少2 h空腹服用。ADV组给予阿德福韦酯(商品名: 阿甘定; 生产厂家: 福建广生堂药业股份有限公司; 国药准字: H20070198)口服治疗, 10.0 mg/次, 1次/d, 餐前或餐后均可。ADV转LdT组和ADV转ETV组的LdT、ETV用法、用量参考LdT组和ETV组。5组患者均连续用药144周，治疗期间根据患者病情给予相应的保肝方案治疗。每3～6个月检查肾功能。

1.3 观察指标

① SCr及eGFR水平变化: 分别在0、48、96、144周采集患者空腹静脉血进行检测，观察5组患者SCr及eGFR水平的变化趋势，其中LdT组、ETV组、ADV组SCr及eGFR变化反映各组药物对患者的肾功能是否存在影响及程度，而ADV转LdT组和ADV转ETV组SCr及eGFR变化反映LdT及ETV对患者肾功能损伤是否有改善效果。SCr检测采用西门子 ADVIA1800全自动生化分析仪，其单位为mg/dL, 1 mg/dL=1 μmol/L×0.01131, 正常值为0.5～1.2 mg/dL。采用简化的肾脏病饮食改良(aMDRD)公式计算eGFR，单位为mL/(min·1.73 m2), 其中男性eGFR=186×SCr-1.154×年龄(岁)-0.203, 女性eGFR=186×SCr-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742。eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)为肾功能未受损伤。② 在治疗144周时，计算5组患者SCr和eGFR相对基线变化情况。SCr相对基线变化率=(144周SCr水平-基线SCr水平)/基线SCr水平×100%。eGFR相对基线变化率计算方法同上。③ 在治疗144周时，比较5组患者eGFR分布较基线的变化情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件对本研究所得数据进行统计分析，其中近似正态分布的计量资料如SCr采用均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布的计量资料如年龄、eGFR等采用中位数和范围(最小值与最大值)表示，组内比较采用Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 5组患者0、48、96、144周SCr及eGFR水平变化比较

治疗0、48、96、144周时, ADV转LdT组SCr水平呈显著下降趋势(P<0.05), 而ADV转ETV组SCr水平则缓慢下降，其中ADV转LdT组96、144周时SCr水平显著低于同组0周时基线水平(P<0.05), 且显著低于ADV转ETV组同期SCr水平(P<0.05), 考虑与ADV导致的肾功能损伤为可逆性有关，在停止用药后或改用其他肾毒性较低药物后SCr自然回落，而LdT具有较强的肾功能改善作用，故而SCr水平较ETV治疗降低更快。ADV组、LdT组、ETV组治疗144周过程中SCr变化不明显，其中LdT在降低SCr水平方面更具优势。见图1。

图1 5组患者治疗0、48、96、144周时SCr平均值变化比较

治疗0、48、96、144周时, ADV组eGFR水平呈逐渐降低的趋势, LdT组eGFR水平呈逐渐升高的趋势，ETV组eGFR水平无显著变化, ADV组、LdT组48、96、144周时eGFR水平与同组0周时基线水平比较有显著差异(P<0.05), 且ADV组48、96、144周时eGFR水平显著低于ETV组、LdT组同期水平(P<0.05), 而LdT组48、96、144周时eGFR水平则显著高于ETV组同期水平(P<0.05)。在ADV转LdT组中, eGFR水平呈显著升高趋势，而ADV转ETV组则无显著变化，其中ADV转LdT组96、144周的eGFR水平显著高于ADV转ETV组(P<0.05)。见图2。

图2 5组患者治疗0、48、96、144周时eGFR变化比较

2.2 治疗144周时5组患者SCr和eGFR相对基线变化情况

治疗144周时, ADV组SCr相对基线变化率为7.69%，LdT组为-6.89%, ETV组为4.49%, ADV转LdT组为-13.38%, ADV转ETV组为-1.45%。ADV组、LdT组、ETV组两两比较，差异有统计学意义(P<0.05), 其中LdT组相对基线变化率为负值，表明LdT能显著降低患者SCr水平，而ETV变化不大, ADV对肾功能有一定影响。ADV转LdT组与ADV转ETV组相对基线变化率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明LdT能更为显著地降低SCr水平，改善ADV导致的肾功能损伤。

治疗144周时, ADV组eGFR相对基线变化率为-8.02%, LdT组为6.52%, ETV组为1.11%, ADV转LdT组为34.75%, ADV转ETV组为2.39%。ADV组、LdT组、ETV组两两比较，差异有统计学意义(P<0.05), 其中ADV组相对基线变化率为负值，表明ADV能降低患者eGFR水平, ETV变化不大, LdT则能显著升高eGFR水平，对肾功能无负面影响。ADV转LdT组与ADV转ETV组相对基线变化率比较，差异有统计学意义(P<0.05), 其中ADV转LdT组相对基线变化率达34.75%, 表明LdT能显著升高eGFR水平，对ADV导致的肾功能损伤有显著的改善作用。见图3。

图3 治疗144周时5组患者SCr和eGFR相对基线变化率比较

2.3 治疗144周时5组患者eGFR分布较基线的变化情况

治疗144周时结果显示, ADV组eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为24.14%, 较基线时70.34%的患者比率显著降低(P<0.05), 表明ADV对患者肾功能造成显著的损害; LdT组治疗144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为98.57%, 较基线时80.00%的患者比率显著升高(P<0.05), 表明LdT对患者肾功能有一定的保护作用; ETV组治疗144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为75.53%, 较基线时79.17%的患者比率略微降低。以上3组患者治疗144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。同期, ADV转LdT组144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为78.79%, 显著高于基线时的0%(P<0.05), 而ADV转ETV组144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为33.33%, 较同组基线时的0%显著提高(P<0.05), 但仍显著低于ADV转LdT组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗144周时5组患者eGFR分布较基线的变化情况[n(%)]

3 讨 论

目前，国内外慢性乙肝防治指南[9]均认为对CHB患者治疗应以抑制病毒复制、减轻肝脏炎症、促使ALT恢复正常为目的，同时进行长期干预以预防或减少肝硬化等严重并发症发生，改善患者生存质量。临床上针对CHB患者治疗以药物治疗为主，主要包括干扰素类药物与核苷(酸)类似物。干扰素类药物不易发生耐药，且停止使用后还可持续作用，但不良反应较为严重，禁忌证也相对较多。而核苷(酸)类似物的不良反应较轻，禁忌证也相对较少，对病毒复制可持续抑制，是临床上推荐的药物。

目前，临床上常见的核苷类似物(NAs)有拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦酯(TDF)等，其中ADV与TDF曾被报道[10]是对肾脏具有一定毒性的，且呈剂量相关。ADV属于无环式单磷酸腺苷类似物，对HBV-DNA抑制主要通过自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争及整合完成，抗病毒活性相对低，且起效慢，长期使用可能引发恶心、乏力、腹泻等不良反应[11]。有研究[12]显示，应用较大剂量ADV时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，而10 mg/d剂量对肾功能影响较小，但仍有2%～3%的患者在治疗48～96周后血清肌酐较基线值上升大于0.5 mg/dL。ETV主要是通过与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷(HBV多聚酶)竞争达到抑制HBV多聚酶的作用，可抑制逆转录酶活性，因而起效较快[13]。替比夫定主要是通过对HBV-DNA聚合酶抑制其正链形成达到治疗乙肝的目的，相比其他核苷(酸)类似物，替比夫定仅对乙肝病毒作用，特异性强[14]。以上3种药物在CHB治疗中均表现出一定的疗效，但对CHB患者肾功能的比较研究尚显不足。

本研究比较LdT、ETV、ADV单药治疗对CHB患者肾功能的影响，并比较LdT、ETV对ADV所致肾损伤的治疗效果。结果显示，治疗0、48、96、144周时, ADV转LdT组SCr水平呈显著下降趋势, eGFR水平呈显著升高趋势(P<0.05), 而ADV转ETV组SCr、eGFR水平则无显著变化，表明LdT对肾功能损伤有显著的改善作用。治疗0、48、96、144周时, ADV组、LdT组、ETV组SCr、eGFR水平变化显示, LdT的肾功能保护作用最优，表现为SCr下降, eGFR升高; ADV的肾功能损伤作用最显著，表现为SCr升高, eGFR下降; ETV的肾功能影响最小, SCr、eGFR水平变化较平稳。同时，治疗144周时, LdT组SCr、eGFR相对基线变化率最为显著，特别是在ADV转LdT组中, SCr、eGFR相对基线变化率更为显著，进一步表明了LdT的肾功能保护作用; ADV组SCr、eGFR相对基线变化率不佳; ETV组仍表现平稳，甚至在ADV转ETV组中SCr、eGFR相对基线变化率也并不十分明显。治疗144周时, ADV组eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率较基线时显著降低，表明ADV对患者肾功能造成显著的损害; LdT组治疗144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率较基线时显著升高, ETV组同期的表现仍十分平稳。ADV转LdT组144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为78.79%, 显著高于基线时的0(P<0.05)，而ADV转ETV组144周时eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)患者比率为33.33%, 较同组基线时的0显著提高(P<0.05), 但仍显著低于ADV转LdT组(P<0.05)。

由于多数核苷酸类药物需经肾脏排泄，故药物对患者肾脏功能的影响十分重要。循证研究[15-17]发现肾功能损伤原因主要有: ① 肾脏损伤可能与免疫复合物于肾小球处沉积免疫损伤有关; ② 慢性乙肝患者长时间使用核苷(酸)类似物对肾功能造成损伤。Gane EJ等[18]研究表明，替比夫定在改善HBV感染患者肾功能上有重要作用，特别是合并肝功能失代偿的患者。Mauss S等[19]研究认为, HBeAg血清转换可帮助肾脏疾病改善，替比夫定HBeAg血清转换率最高，这可能是替比夫定在改善肾功能上有优势的原因之一。李小溪等[20]研究发现，对于基线肾功能受损的患者，使用LdT抗病毒治疗，其肾功能可能得到一定程度的改善，并且为提高抗病毒疗效而与ADV或TDF等药物联合应用也并未明显增加肾脏毒性，进一步表明了LdT的肾脏保护作用。

综上所述，在应用ADV、LdT、ETV单药治疗CHB患者中, LdT的肾功能保护作用最好, ADV最差, ETV对肾功能无明显影响。对于ADV导致肾功能损伤的患者，应用LdT进行后续治疗可显著改善患者的SCr和eGFR水平，对肾功能有明显的改善作用。