新型城镇化形势下的流感防控

潘庆春，汤正好，余永胜，奚敏，臧国庆

上海交通大学附属第六人民医院感染病科， 上海 200233

自1918年起，流行性感冒(简称流感)已经在地球上肆虐了超过100年。最近的一次全球流感大流行出现在2009年，由甲型H1N1流感病毒引起并导致 18 500 人死亡[1]。2019年3月，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布全球流感防控战略，警告称新的流感大流行“无可避免”，且现在和未来仍然是全球最重大的公共卫生挑战之一[2]。2017—2018年和2018—2019年，在中国大陆连续两年春节期间出现的凶猛流感疫情给人们留下了深刻印象。

城市是人类流感传播的主要地区[3]。我国城镇化的核心是农村人口转移至城市，实现分散居住的农村人口向城镇规模化聚集[4]。2019年4月，国家发改委印发的《2019年新型城镇化建设重点任务》要求积极推进城市落户政策，快速增加城市人口规模。而城市化的两个主要指标——人口比例和国际交通被认为是流感大流行的主要因素[5]。

在城镇化新形势下，我国城镇人口快速增加，而医疗卫生公共资源却增长缓慢，医疗卫生公共资助位居全球最贫困国家之列[6]，公共卫生供给总量明显不足。新型城镇化建设带来人口的城市化差异，体现在农民工主要落户于小城市的市民化差异、城镇化过程中形成的数亿城市流动人口与当地城镇人口的差异。流动人口是我国特有的弱势群体，获得当地卫生服务的机会有限[7]；农民工主要落户于小城市，而我国城市化结构现状是优质的卫生公共资源大量集中在大城市和特大城市，许多小城市和小城镇缺乏令人满意的配套公共卫生服务设施[8]，公共卫生供给结构失衡。目前我国的流感防控应对的侧重点是大城市和特大城市，对于新型城镇化后城市人口结构发生变化而涌现的大量中、小城市，流感防控应对措施和经验均比较薄弱。因此，新型城镇化将给我国现行的流感防控体系带来巨大挑战。本文就新形势下流感防控和诊治的相关问题进行探讨。

1 流感疫情监测与报告

持续加强流感监测是防控流感和应对流感大流行的基础。处理非典型肺炎和高致病性禽流感的经验，促使我国提高了应对流感和新发传染病的能力，传染病监测、信息传播和反应能力都得到了切实改善[9]。

中国疾病预防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC)通过多种策略监测流感活动状况。我国创建的疾病预防控制信息系统是目前世界上最大的在线、实时病例报告系统。中国流感监测网络共有408家网络实验室和554家哨点医院，哨点医院和网络实验室覆盖中国内地所有地级市和部分县级区域，99%的流感监测网络实验室具备核酸检测能力，94%具备病毒分离能力，哨点医院包括综合性医院和儿童医院[10]。中国国家流感中心也成为全球第5家、发展中国家中唯一被WHO任命的流感参比和研究合作中心[10]。哨点医院每周报告流感活动情况，采集门急诊流感样疾病(influenza-likely illness，ILI)标本，送检至网络实验室，由网络实验室进行亚型检测和病毒分离；省级流感参比中心开展流感病毒变异监测、抗原性分析和耐药监测。通过监控哨点医院中严重呼吸道感染(特别是重型肺炎)的住院病例，统计重症流感病例和流感相关死亡率。国家流感中心发布《流感监测周报》，动态观察流感样病例报告数，评估流感疫情暴发的可能性和规模，对具有导致流感大流行风险的病毒及时发出预警，并通过“中国流感监测信息系统”报告疫情[10-11]。通过上述机制，成功应对了2009年甲型H1N1流感大流行和2013年H7N9禽流感等疫情。

尽管如此，监测网络和整体公共卫生基础设施仍然存在弱点。新型城镇化加剧了公共卫生供给的城际差异。除部分大城市外，多数中、小城市监测网络基础设施在快速城镇化过程中资金投入不足，以致技术能力有限、人力资源短缺，对潜在新型病毒的发现和应对能力有待提高[10]。显著的例子是对高致病性禽流感暴发的反应，即为了限制H7N9病毒的广泛传播，大规模关闭活禽交易市场，限制了人们进行社会互动的场所并削弱了传统贸易的价值，显示管理层面对新型病毒暴发流行时倾向于采取应对而不是预防的形式[12]。在中国，流感病毒的活跃期恰逢农历新年，借助于城镇化构建的密集交通网络，全国范围内会出现短期、快速的数亿人次大迁徙，显著增加了流感病毒的传播风险。如果流感暴发的源头在小城镇，由于哨点医院缺失，监测网络将无法在流感流行的早期及时进行预警，加上小城镇人力、医疗资源相对短缺，易导致疫情暴发流行。大城市的监测网络设施也存在局限性，城市地区流感检测需要更好的基于病原体的基础监测设施，需要对流感暴发做出更快的反应，以确保在人口密度高的地区将传播风险降至最低[13]。因此，新型城镇化形势下，在加强小城镇基础监测设施建设的同时还应优化大城市的流感监测网络。

流感暴发流行的主要因素是抗原性转换和抗原性漂移[14]。所以，在疾病流行期间，监测系统的重点首先是尽快获得流行毒株基因组、抗原性和耐药性的信息，了解其与目前疫苗是否匹配。其次是及时、真实地监测流感相关性重症病例。由于临床机构病原学检测未普及开展，且流感疫情期间病例报告负担加重，以及死因登记习惯未将流感并发症引发的死亡归因于流感，使得相当部分的流感相关性严重病例报告因诊断不符而少报及漏报[11]，流感的罹患率和严重性可能被低估。因此进一步强化流感相关性严重病例的法定报告要求和根本死因判定与报告机制是必要的。

2 流感疫苗应用

流感疫苗接种是预防流感的最有效途径[15]，是降低流感病毒传播风险、减少相关发病率/病死率和社会经济负担的关键手段。流感疫苗接种可降低个体感染的风险，提高群体免疫力，对于人口数量大、人群高度聚集化的城市，是阻断流感暴发流行的重要手段。目前，我国人群普遍缺乏对流感及其并发症危害的正确认识，且近年来对疫苗的有效性和安全性大多存在担忧，人群总体接种率低。我国平均每年流感疫苗的接种率仅约为2%[16-18]，不及美国的1/20，原因可能包括人群接种意愿低和流感流行季疫苗产能不足。城市流动人口缺乏医疗保险，将有限的可支配的资源用于医疗保健的意愿较低，故流动人口及其子女疫苗接种的覆盖率低于当地城镇居民。国家统计局发布的报告显示，我国目前的城镇化率接近60%，约有8亿城镇人口。但流感疫苗年批签发量仅约 3 000万～5 000 万剂次，目前只有17家流感疫苗生产商，年产疫苗约1亿剂次[18]，能提供的疫苗数量难以满足疫情暴发时的需求，导致城市流感的免疫覆盖率不能形成有效保护人群的免疫屏障，流感暴发流行的风险显著增加[19]。需要指出的是，在我国，作为高危人群之一的医务人员，每年流感疫苗接种率中位数也仅为15.2%，明显低于其他国家(中位数46.7%)[20]。城镇化过程中，不同认知层次的人群对流感的重视和预防存在差异。如何在流感季节来临前普及流感疫苗接种的必要性，提高不同认知层次人群的接种意愿，构建方便、经济、规范的疫苗接种服务体系是落实流感防控第1道防线的前提。

虽然疫苗接种是抵抗流感的最佳防线，但基于流感病毒多种亚型的存在，以及病毒表面糖蛋白血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)的高度可变性，流感病毒高频率的基因变异和片段重组，导致疫苗与流行季流感病毒的某些组分不匹配，使疫苗的有效性每年都发生变化[21-22]。所以，WHO每年都要根据全球的监测结果预测下一季的流行毒株并指导疫苗组分的配置[22]。另外，疫苗接种后获得的免疫力随时间的延长而衰减，最佳效力期约为4个月[22]。因此，流感疫苗需要逐年接种。即便当季疫苗可能与流行毒株不完全匹配，但由于流感暴发期间的毒株与WHO推荐制定疫苗的毒株之间存在共享免疫表位，疫苗接种仍可以激发部分免疫反应，尽管持续时间很短，然而也可在流感新的大流行的早期阶段给予接种者重要保护[23]。更为重要的是，对于群体而言，流感季前的疫苗接种可以通过上述机制在非流行期模仿流感传播，积累人群免疫力，提高对人群的直接和间接保护并调节本季流感流行的强度[3]，这对于城市预防和控制流感疫情的暴发流行具有显著意义。

另外，流感疫苗组分配置策略错误也会带来麻烦，如在2017—2018年流感流行季，广泛使用的三价疫苗不包含乙型流感的Yamagata系抗原，导致乙型Yamagata系流感暴发，凸显了当前疫苗配置策略中组分的缺失可能带来的严重后果。因此，针对全球疫苗的下一步策略是改进现有的疫苗，并最终开发出一种“通用”流感疫苗。文献显示，改进的“通用”疫苗已取得令人兴奋的进展，它们可以作为能产生广泛保护性和激发持久免疫力的模板，对抗新出现的流感病毒株并防止重点人群出现严重并发症[15，24]。这对于快速城镇化的城市建立全人群保护(通过群体免疫力)具有相当积极的意义。

3 重点场所疫情的防控与暴发的应对

能否有效控制人群聚集场所和公共交通的疫情是防止流感暴发流行最重要的环节之一。数据表明，我国超过85%的流感暴发疫情发生在中、小学和幼托机构[17]。尽管学校和幼托机构实施晨检和缺课病因追查与登记制度，对疫情能做到早发现、早报告、早处置；但随着城镇化进程的推进和经济的快速发展，以及应对提高人口教育质量需求而创办的社会办学和培训机构日益增多，人员流动性增强，同时缺乏紧密的行政监管，不同校际间的疫情信息难以共享，这可能成为目前新形势下控制疫情暴发流行的一个潜在盲区。

医疗和看护机构也是需要高度注意的疫情防控场所。流感流行期间，医务人员不仅面临感染风险，而且可能成为流感暴发流行的新传染源。城镇化建设中，子女落户城市的老年人因养老而进入看护机构，导致养老看护机构数量激增。老年群体是流感病毒感染的重点人群。流感可在老年人群中形成快速交叉感染，又极易通过看护人员的传播促使疫情暴发。因此，做好医务人员、患者和看护人员的个人防护，给重点人群接种疫苗，控制流感病毒在医疗和看护机构的传播是降低院内感染和传播风险的关键。

边境隔离是防控流感跨区域传播的有效手段。流感流行期间在机场、车站、口岸等人口密度大、流动性强的区域实施常规体温监测，对ILI患者实施登记、监测、隔离、随访是减少流感广泛传播的重要举措。一项析因研究显示，交通频率增加是流感大流行发生的两个关键因素之一[5]。随着城镇化建设的推进，交通网络愈加庞大、快速，一旦出现流感疫情，上述场所的管控会变得更加困难。因此，做好重点场所的防控工作是遏制疫情蔓延、扩散的主要措施。

预防比治疗更好，更具成本效益[25]。NA抑制剂具有一定的抗流感预防作用，对于并发症风险高且无法(或尚未)接种疫苗的接触者，应考虑使用NA抑制剂进行暴露后预防。流感暴发期间，在人员间有密切接触的住宅设施，如家庭环境、老年护理院、监狱、学生宿舍等，可对未感染的接触者实施化学预防[22]。然而，化学预防不应被视为疫苗接种的替代方案，因为可能会导致耐药流感毒株的出现[26]。

4 医疗救治

典型流感的治疗通常包括病原治疗和支持治疗。病原治疗主要在于对流感病毒的早期检测，因为流感的首发症状无显著特征，而特异性抗病毒治疗则在疾病早期的48 h内最有效[27]，因此，早期识别、检测流感病毒是实施病原治疗的关键。在流感季节，WHO建议所有高危及有严重呼吸道症状的患者可在无需等待实验室检测结果的情况下尽早进行抗病毒治疗[28]。对于出现流感相关呼吸衰竭的患者，即便症状发作超过48 h，病原治疗仍然有效。目前使用有效的流感抗病毒药物是NA抑制剂(奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦)，另一类抗病毒药物金刚烷衍生物因流感病毒对其广泛耐药而很少使用[22]。一种通过选择性抑制流感病毒内切核酸酶活性的抗流感病毒新药——巴洛沙韦已在部分国家获批上市，因只需单次口服，故临床应用便利且前景广阔[29]。

抗病毒药物和医疗资源获取的可及性和便利性是城镇化形势下流感暴发流行期间民众最关注的问题。尽早获得抗病毒药物可以减轻症状、缩短病程和有效减少局部传播。据新闻媒体报道，在2017—2018年和2018—2019年流感流行季，我国多地曾出现奥司他韦一药难求的局面，显示医疗资源的储备不足和(或)分配不均衡[30-31]。为了应对流感大暴发，部分国家保留了高达人口总数80%的抗病毒药物库存[32]。但是，药物库存带来了高额的成本。所以，合理使用接近有效期的库存药物治疗季节性流感可以最大限度地利用资源[33]。如在流感流行期间除了免费为患者提供药物治疗，流感高危人群也应获得相应药物。另外也可将药物提供给ILI患者的密切接触者，以减少家庭、社区传播的概率。与此同时，个人防护设备、病床和其他用于支持治疗的医疗用品也会供不应求。城镇化导致人口更趋于集中，当城市流感暴发流行，单位时间内就医人数暴增，对抗流感药物和相关医疗资源的需求可在短期内达到饱和或超过负荷。如何有效、合理配置药物和医疗资源，做到既能在就诊高峰时确保民众的需求，又能切实降低非流行期上述医疗资源的闲置与浪费，这就需要发挥我国的制度优势。在流行期，通过政府主导的区域医疗资源调配，最大限度地缓解城市疫情暴发地区的医疗资源短缺；而在非流行期，维持城市人口合理的流感免疫覆盖率，构建全人群免疫屏障。这些在国家的应急预案中应有充分考虑。

5 挑战与思考

城镇化是经济发展和社会进步的必然过程。伴随着农村人口向城市流动的结构性改变，新型城镇化不单是城镇数目的增多和城市人口规模的扩大，而必须同时实现居民公共服务的均等化。因此，在城镇化过程中如何解决公共卫生问题是推动新型城镇化高质量发展的重要方面。流感是目前全球感染人数最多的一种疾病，数次全球流感大流行给人类带来了深重灾难。近年来连续数年暴发的季节性流感和极有可能发生的新流感大流行对我国不断推进的新型城镇化的公共卫生建设提出了巨大挑战。

城镇化建设中迅速扩大的城市圈和不断增高的人口密度，可能成为流感病毒传播的推力倍增器[34]，对公共卫生产生负面影响。人口集中、高密度生活和人与人之间的密切接触增加了城市流感的传播风险。在城镇化建设过程中出现的环境卫生条件较差的拥挤地区，人与流感病毒接触的风险更高，感染者在交通网络中的流动，导致流感在人员工作场所与家庭住处之间快速传播；此外，新型城镇化建设构建的城乡一体化交通网络在提高城市交通和连通性的同时，增加了病毒在城际间和向海外传播的可能性[4]，说明城市生活的密集程度可能会引发全球的健康危机。城镇流感患病率更高的另一个原因是公共卫生管理没有跟上人口扩增和经济发展的步伐，新型城镇化形势下，这一现象尤为突出。城镇化建设过程中产生的大量流动人口构成了高风险群体，因为城镇化造成的社会不平等和错位(如2009年珠江三角洲地区，80%的外来人口没有医疗保险[35])，阻止了人们寻求预防性治疗，甚至在感染后延误治疗，增加了流感传播的风险。这些问题表明，高密度城市地区的医疗保健需求超过了现有公共卫生的保障能力，进一步的城市规划需考虑新型城镇化对我国快速发展的城市人群疾病预防和控制的影响。

在新型城镇化的形势下完善流感监测机制，实现传染病防控关口前移，是流感监测面临的新课题。目前，流感监测系统在检测和验证新型/重现流感病毒并对未来疫情暴发做出快速反应仍有改进的空间[13]。除了加强和优化网络监测基础设施外，系统和定期培训能够及时发现、有效处理流感暴发的卫生工作者同样刻不容缓。特别是在小城市和农村，接受过专业流行病学培训，能够快速甄别、诊断和治疗流感的卫生人员相当短缺，不能满足新型城镇化形势下对此类人才的需求。同时，影响疾病监测和报告的另一个重要因素是临床医生，受限于医疗价值观和繁重的工作，他们更关注的是疾病的治疗而非预防，导致流感的检测和报告不足[11]。疫情监测的关口前移， 需要临床医生与各级CDC之间的有效沟通和信息共享，疾病报告程序才能变得更加准确、流畅[9]，因为及时、高效的疾病报告和监测系统对于监测潜在的流感威胁至关重要。

一般来说，城镇化意味着人群更加集中、联系更加紧密，城市相比农村具有更高的基础传播风险，可进一步恶化疫情[5]。然而近期的一项研究似乎在颠覆这一认知——在流感季节，越大的城市疫情的严重程度似乎越低。这项研究显示：规模较小的城市疫情发展往往较快，集中在较短的时间窗口暴发，而大城市的流感疫情在时间上更为分散[3]。因此接种疫苗无论在何种策略中都至关重要。流感疫苗接种可以减少流感病毒基因重组的可能性[27]。但流感病毒基因突变率高，可以在人、禽、猪等不同物种间交换基因片段而逃避免疫，使得基于疫苗的缓解策略可能面临效果减弱或彻底无效。所以，流感病毒能跨越种属屏障，具有高度不可预测性，持续对人类健康构成威胁，成为众人面临的最大难题。研发可中和所有类型流感病毒的“通用”疫苗是未来流感防控策略中最有希望的替代方案[24]，因为流感的预防总是优于治疗，降低疾病风险比被动应对暴发更经济、高效。

重点场所流感的防控难点在于，新型城镇化建设构建的城乡一体化交通网络在提高出行效率和便利性的同时，极大加剧了流感的传播风险，提高了切断传播途径的门槛。只有各地CDC协同预警，实行车站、机场、码头联防联控，在预计流感暴发前做好重点场所及重点人群的主动免疫，流感流行期间在上述区域做好检疫查验和患者隔离，使防控关口前移，才能将疫情控制在尽可能小的范围内。

医疗救治的挑战在于如何更快、更准确地检测流感病毒并早期合理使用抗病毒药物，以及在疫情高峰时期调配病床、呼吸机等处于饱和使用状态的相关医疗资源。流感暴发流行时的医疗资源合理配置需要国家全盘考虑，公共卫生、医疗和应急管理部门应充分沟通信息，按照《国家流感大流行应急预案》，评估相关医疗物资的需求，做好疫苗、抗病毒药物及其他医疗资源的应急研发、生产、储备、调运等工作，加强应对准备和规范应急处置工作[36]。

2009年流感大流行暴露了各国面对公众的风险沟通能力存在的不足[36]。流感暴发流行期间，无论是普通民众还是专业技术人员，都需要准确和最新的信息。为了防止恐惧和谣言蔓延，公认的、值得信赖的消息来源十分重要。CDC应充分利用广泛的新媒体和自媒体(如微信、门户网站等)传播重要的流感信息，如早期治疗的重要性、个人卫生习惯和疫苗接种的相关信息等。

尽管科技高速发展，但人类对流感的认知水平依然有限，科学界目前在面对病毒变异时仍束手无策。但是，人类没有停止探索的步伐，谷歌已将终端用户搜索记录大数据应用于特定的数学模型，通过分析人们的搜索记录来判断这些人是否患上了流感，从而预测流感的传播，判断流感的源头、传播版图，甚至计算传播速率，克服了疫情暴发时期公共卫生机构官方数据的滞后，似乎能更有效、更及时地了解流感信息[37]。而人类，或将在下一次流感来袭的时候，拥有更好的预测工具。

总之，新型城镇化形势下的流感防控，防是重点，控是难点。防控有机结合，才能更有利于消除未来的流感威胁。