合并其他病原感染的百日咳患儿临床特征与炎症指标特点

彭晓康，刘小乖，李亚绒，王增国，雷玲侠，李瑞娜，舒 畅，刘 攀，刘 希，唐 丽，卫慧静，王 策

(西安市儿童医院感染三科，陕西 西安 710003)

百日咳是苛养的百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis，Bp)感染所致的一种常见的呼吸道传染病，是2岁以下儿童死亡的重要病因之一。近年来全球百日咳病例数呈现持续增高趋势，且耐药占比增加[1-3]。临床上百日咳患儿常经过1～2周非特异性流涕、轻咳的卡他期，进入典型痉挛性咳嗽、伴吸气性吼声相对特异表现的痉咳期。临床实践中由于体外培养阳性率低、适合早期诊断的核酸检测技术尚未广泛应用等原因，患儿多反复转诊后在三级医院确诊，此时多已进入痉咳期。目前认为痉咳期抗感染治疗已难以缩短病程[4-5]，一方面由于婴幼儿抵抗力低，长病程、反复住院治疗，混合感染风险高，痉咳期发作性咳嗽表现重，排除混合感染困难；另一方面不恰当的联合用药势必增加耐药，故识别是否存在混合感染常是临床医生制定治疗方案时面临的关键问题[6-7]。本文通过回顾病原学确诊的百日咳病例的临床表现、病原学构成、炎症指标水平，探讨混合感染病例特点，以期为临床合理抗感染用药工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集在2017年1月1日至2018年12月31期间所有在西安市儿童医院感染三科住院治疗且病原学确诊的百日咳患儿临床表现、体征、炎症指标、肺部影像学资料以及各项病原学筛查资料等，共纳入686例患儿。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2 研究方法

百日咳病原学确诊病例标准参考2014年WHO标准[8]：①满足病原学直接诊断证据，即实验室分离出百日咳鲍特菌和(或)PCR阳性者；②满足病原学间接诊断依据，即恢复期PTIgG抗体较急性期4倍以上升高者。据病原构成分为：①百日咳杆菌明确混合其他病原者(Bp+其他病原组)；②仅百日咳杆菌感染(仅Bp组)；③合并肺炎组(Bp+肺炎组)，且未查见合并其他病原。肺炎定义为影像学证实存在支气管肺炎、大叶肺炎或间质肺炎等。

剔除以下病例：①住院期间缺少肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白细胞总数(white blood cell，WBC)、淋巴细胞(lymphocyte，L)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)任一项者；②仅Bp组中未进行其他病原学筛查的病例；③存在支气管哮喘、支气管发育异常等明确影响患儿临床表现的基础疾病；④具体咳嗽发病日期无法确定者。

1.3 统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行数据录入及统计学分析，非正态分布数据采用中位数及四分位间距M(Q1～Q3)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyUtest，多组间比较采用Kruskal-WallisHtest，两两比较采用Bonferroni矫正；计数资料用例数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验；影响因素用多因素Logistic回归分析。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

本研究共纳入病原学确诊百日咳病例686例。2015年275例，2016年411例；年龄31天～12岁，12月龄内482例(70.26%)；男364例，女322例；入院时咳嗽病程17(12～21)天；589例(85.9%)入院前曾于院外接受了抗感染治疗，414例(60.5%)曾住院治疗3天以上；感染的病原体构成情况为：仅Bp组207例(30.17%)，Bp+肺炎组(且未查见合并其他病原者)225例(32.80%)，Bp+其他病原组共254例(37.03%)，其中Bp+细菌感染者110例(16.04%)，Bp+病毒感染者120例(17.49%)，18例(2.62%)同时混合了细菌和病毒感染，6例(0.88%)合并了真菌感染，具体病原构成见表1。其中多重耐药株肺炎链球菌2株(红霉素耐药)，金黄色葡萄球菌2株(红霉素耐药)，肺炎克雷伯菌1株(红霉素敏感)。混合轮状病毒感染者为合并轮状病毒肠炎，混合巨细胞病毒感染者并未组织学确诊为巨细胞病毒肺炎。

2.2 临床表现及炎症指标比较

仅Bp组、Bp+肺炎组、Bp+其他病原组三组入院时日龄、咳嗽病程、伴气喘、伴发热、HsCRP升高、PCT升高总体差异有统计学意义(H/χ2值分别为6.421、8.793、15.627、78.446、12.827、13.610，均P<0.05)，经两两比较发现，Bp+肺炎组咳嗽病程短于其他两组，仅Bp组伴气喘、伴发热、HsCRP升高、PCT升高比例低于其他两组(均P<0.05)。其他指标差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

进一步比较Bp+细菌组与Bp+病毒组临床特点及炎症指标，结果发现Bp+细菌组伴发热比例低于Bp+病毒组，PCT升高比例高于Bp+病毒组，差别有统计学意义(Z/χ2值分别为16.494、5.647，均P<0.05)，见表3。

表2 不同组间临床表现及炎症指标比较[M(Q1～Q3)，n(%)]

2.3 Logistic回归分析

将性别、日龄、咳嗽病程、伴痉挛性咳嗽、伴鸡鸣样回声、伴气喘、伴发热、CKMB升高、ALT升高、WBC极值、L极值、CRP升高、hsCRP升高、PCT升高作为自变量，是否伴有细菌感染作为因变量进行二元Logistic回归分析，结果显示PCT升高是混合细菌感染与否的独立危险因素，OR值及95%CI为20.252(2.467～166.280)。同时以是否伴有病毒感染作为因变量进行二元Logistic回归分析，结果显示以上因素均非混合病毒感染与否的独立危险因素。

表3 Bp+细菌组与Bp+病毒组组间临床特点及炎症指标比较[M(Q1～Q3)，n(%)]

3 讨论

目前普遍认为百日咳患儿进入痉咳期后抗菌药物治疗已不能有效缩短病程[4，9-10]，且当混合感染时病情会更加严重[7]，如不能及时判断出混合感染病例，可能贻误治疗时机，影响最终预后。

3.1 混合感染病原情况

本组病例明确混合感染病例达37.03%，病原构成与《2019版儿童社区获得性肺炎诊疗指南》(以下简称：指南)基本一致[11]，混合病毒感染主要是流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒，细菌类主要为肺炎支原体、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌。其中肺炎支原体占比最高，可能由于肺炎支原体感染者临床表现与百日咳更为相似，更多的患儿进行了百日咳筛查，且Liu等[12]报道10 429份住院治疗的呼吸道感染患儿标本肺炎支原体阳性检出率达到45.6%，为混合感染最常见病原。肺炎克雷伯菌是院内获得感染的主要菌种，本组病例中占比偏高，分析本组病例414例(60.5%)已住院治疗，考虑与潜在院内感染病例占比增高有关。综上百日咳病例混合感染现象普遍存在，除常见社区获得性感染外，院内获得感染不容忽视。

3.2 临床表现特点

仅Bp组无伴气喘或发热的患者，Bp+细菌组与Bp+病毒组比较，合并病毒感染者发热更常见，当病例合并气喘或发热时应高度警惕存在混合其他病原感染，发热者更可能是合并了病毒感染，与Ferronato等[13]、Cherry等[14]的研究一致，Moore等[15]的研究甚至认为合并发热者可排除单纯Bp感染。就临床表现而言，5岁以下的儿童，如果出现肺部影像学异常并伴有喘息，则最有可能出现为病毒感染[16]，本组病例组间无明显差异，可能受样本含量小以及这些患儿为BP基础上混合感染影响。Bp+肺炎组入院时咳嗽病程最短，可能与临床表现更为严重，更早为家属和医生关注有关，提示对于相对较早入院的百日咳患儿应该警惕合并肺炎可能，重视肺部体征和影像学检查。

3.3 炎症指标特点

WBC、L、CRP、hsCRP、PCT是临床常用的炎症指标，在细菌感染时升高，但在部分病毒感染时可能轻度升高[11，16-18]。本组病例中仅Bp组无CRP或PCT升高病例，仅4例hsCRP水平升高，且明显低于Bp+肺炎组和Bp+其他病原组，提示CRP、PCT、hsCRP升高应考虑混合感染；本团队前期研究已报道PCT在百日咳感染诊断中无指导意义[9]，本次回归分析提示PCT是百日咳患儿混合细菌感染的独立危险因素，百日咳患儿混合细菌感染的风险随着PCT升高而升高，与Cherry等[14]总结的百日咳感染特点一致，其具体机制尚不明确。系统的研究已证实百日咳杆菌毒素诱导了百日咳患儿以L为主的WBC增高[19]，L增高目前认为是影响百日咳预后的危险因子[20]。Ferronato等[13]研究显示Bp感染后WBC、L细胞升高较病毒感染显著升高，本组病例各组间WBC、L水平无差别，提示WBC、L水平升高主要受Bp感染所致，混合感染影响小，不适合用于鉴别是否存在混合感染。

本文为单中心研究且相对样本含量偏小，单纯Bp感染组未发现发热、气喘、PCT升高病例，但入院时病程长，中位数各组均在14天以上，患者基本均已进入痉咳期，卡他期病例少。病原学检查客观上受标本质量、检测时机等多种因素影响，可能存在假阴性结果。

总之，百日咳患儿出现发热、气喘、CRP升高、PCT升高时应考虑存在混合感染，发热病例混合病毒感染者多见，PCT升高更多见于混合其他细菌感染，且感染风险随PCT升高而升高。