缬沙坦胶囊的制备及稳定性研究

刘秀敏

【关键词】缬沙坦;溶出度;稳定性

【中图分类号】R972 .4 【文献标识码】A【文章编号】1002-8714（2020）06-0101-01

缬沙坦是临床常用的一线降压药[1]，属于血管紧张素Ⅱ（ AT1） 受体拮抗剂[2]，它的作用机制是选择性地作用于 AT1 受体亚型，从而阻断血管紧张素Ⅱ （AngⅡ）与 AT1 受体的结合，从而阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS系统）而达到降压的效果[3]。缬沙坦，主要用于治疗轻、中度高血压，尤其对血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂不耐受的患者，对慢性心力衰竭[4]也有较好疗效。由于缬沙坦降压平稳、效果显著、不良反应轻微、安全性好，已成为国际上公认的抗高血压的一线治疗药物[5]。

粉末直接填充于胶囊壳中制备胶囊，该方法的优点是制备工艺简单，效率高，但是对辅料的要求比较高，需要采用流动性好的辅料，如乳糖、微晶纤维素等为填充剂，与崩解剂、润滑剂等混合均匀后直接压片。本研究的缬沙坦胶囊采用粉末直接压片的方法。

1 仪器与试药

1.1 仪器

BP121S 电子天平（ 德国赛多利斯公司）;ZP -9 旋转压片机（ 上海天翔制药机械有限公司）;PHS-3C 型精密pH计（ 上海精密科学仪器有限公司）;ZRS-8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）;UV-2450 型紫外可见分光光度计（日本岛津公司）;Agilengt1200 型高效液相色谱仪 （ 安捷伦公司）。

1.2试药

缬沙坦原料药（ 浙江新赛科药业有限公司，批 号： 180303）;缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司，规格80 mg/粒）;缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院，批号： 100651-201809，含量：99.8% ） ;乳糖（德国美剂乐公司）;微晶纤维素 （JRS公司） ;交联聚维酮（巴斯夫中国有限公司）;硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司）;微粉硅胶（ 广州药钠贸易）。

2 方法与结果

2.1 溶出度测定的方法

参照《中国药典》2015 版（二部）附录溶出度第一法篮法，溶出介质：pH 6. 8的磷酸盐缓冲液1 000 mL（配置方法：称取磷酸氢二钾 6. 80 g 与氢氧化钠 0. 90 g，加水溶解至1 000 mL，调pH至6.8）;转速：100rpm，溶出介质温度：37 ℃。取6 片样品，经 30 min时，用针管抽取溶液10ml，用微孔滤膜过滤，精密量取续滤液2ml，置于10ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度后，摇匀，作为供试品溶液;精密称取缬沙坦对照品8mg，置于50ml容量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，作为对照品储备液，精密量取对照品储备液1ml，置于10ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，于250nm处测定吸光度，计算每粒的溶出度，规定30min限度为标示量的 80%。

2.2含量测定的方法

采用HPLC法测定，色谱柱采用C18柱（4.6 mm×250 mm，10 μm）;流动相为乙腈-水-冰醋酸（体积比50：50：0.1）;检测波长为230 nm;柱温为30 ℃;流速为1.0 mL/min;进样量为20μl。

对照品溶液：精密称取缬沙坦对照品4mg，置于1000ml容量瓶中，加50 %乙腈溶解并稀释制成4 μg/mL的对照品储备液，精密量取上述储备液10ml，置于100ml容量瓶中，加50 %乙腈制成0.4 μg/mL的溶液，即得。

供试品溶液：取本品25粒，精密称定，置500 mL量瓶，加水至量瓶体积的1/10，振摇至片剂溶解，加50 %乙腈，超声，再加50 %乙腈至刻度，滤过，取续滤液， 即得。再按同样方法配制1 mg/mL的样品储备液。

2.2制备工艺研究

将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁分别过80目筛，备用。称取处方量的主药、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，按等量递加法混合均匀，得胶囊内容物，确定填充量后，用0#空心胶囊壳，用胶囊板填充胶囊，得缬沙坦胶囊。

2.2.1 乳糖与微晶纤维素混合物的比例的考察

经过文献查询，确定片重为400mg。分别选用乳糖与微晶纤维素1：1（乳糖与微晶纤维素各150mg）（处方1）、乳糖与微晶纤维素1：2 （乳糖100mg，微晶纤维素200mg）、乳糖与微晶纤维素2：1 （乳糖200mg，微晶纤维素100mg） （处方3）的比例进行处方筛选，分别测定这3个处方的休止角。休止角反应了粉体的流动性，一般认为休止角越小，粉体流动性越好。处方1的休止角为45°，处方2的休止角为50°，处方3的流动性为35°。由结果可知，三个处方中处方3的休止角最小。因此确定乳糖与微晶纤维素混合物的比例为2：1。

2.2.2交联聚维酮用量的考察

崩解剂是指加入处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。常用的崩解剂有淀粉、低取代羟丙基纤维素、教练聚维酮等。交联聚维酮由于流动性好，有极强的吸湿性，在水中可迅速溶胀形成无粘性的胶体溶液，崩解性能非常优越。本实验分别选用交联聚维酮4mg/片（处方4）、8mg/片（处方5）、12mg/片（处方6）进行粉末直接压片，考察崩解剂交联聚维酮的用量对片剂溶出度的影响。由结果可知，处方4制备的片剂溶出比原研制剂的慢，处方5和处方6制备的片剂溶出与原研制剂的一致，因此，选择交联聚维酮的用量为8mg/粒。

2.2.3 硬脂酸镁用量的考察

本研究分别选用2mg/片（处方7）、4mg/片（处方8）、6mg/片（处方9）进行处方筛选，考察硬脂酸镁的用量对粉末溶出度的影响。由结果可知，处方10制备的胶囊溶出比原研制剂的慢，处方11制备的胶囊溶出与原研制剂的一致，处方12制备的胶囊溶出比原研制剂的快。因此，选择交联聚维酮的用量为13mg/粒。

2.5自制制剂与市售制剂四条溶出曲线的比较

根据上述溶出度方法，分别测定自制制剂与原研制剂中缬沙坦在水、0.1mol/L盐酸溶液pH4.5的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。通过四种不同溶出介质中溶出曲线比较，自制制剂和原研制剂溶出曲线f 2相似因子分别为80、85、75、86，均大于50，故认为自制制剂与原研制剂的溶出特性一致。

3 自制制剂与原研制剂的稳定性研究

将自制制剂和原研制剂分别进行影响因素试验、加速试验和长期稳定性实验，考察两者的稳定性。

影响因素试验 将1批原研制剂和1批自制制剂分别于高温（60℃）、高湿（25℃/90%±5%RH）、光照（4500±500 lx）的条件下放置，分别于0天、5天、10天考察样品的溶出度和含量。

加速试验 分别将原研制剂和自制制剂于温度40±2℃，环境湿度为75%±5%RH的条件下放置，分别于1、2、3、6个月测样品的溶出度和含量。

长期稳定性试验 分别将自制制剂和原研制剂放于温度25±2℃，环境湿度为60%±10%RH的条件下，分别于3、6、9个月测样品的溶出度和含量。

通过对缬沙坦胶囊市售制剂和自制制剂样品进行10天影响因素试验分析，结果表明，本品在高温、高湿、光照条件下，溶出度和含量均无明显变化。缬沙坦自制样品经加速试验6个月和长期试验9个月，结果表明各批样品的溶出度和含量均无明显变化，我们将继续对长期留样样品继续做稳定性考察。

4 讨论

我们参照琥珀酸索利那新市售制剂的溶出特性，制备出了自制制剂，结果表明，市售制剂和自制制剂在四种溶出介质中的溶出特性一致。通过考察市售制剂的自制制剂的稳定性，结果表明，在高温、高湿、光照条件下，溶出度、含量和有关物质均无明显变化;加速试验中6个月有关物质略有增加，溶出度和含量基本没有变化;长期稳定性试验9个月，溶出度、含量和有关物质基本没有增加。通过本处方制成的琥珀酸索利那新片工艺成熟，成品稳定性好，有望于工业化大规模生产。

5 结论

我们参照缬沙坦原研制剂的处方，考察了不同填充剂用量、粘合剂用量、崩解剂用量、增溶剂用量对胶囊的影响，以及轧轮转速和轧轮压力对胶囊颗粒的影响，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方及工艺。最终处方为：缬沙坦80mg、微晶纤维素 25 mg、聚乙烯吡咯烷酮10mg、交联聚维酮6.5mg、十二烷基硫酸钠13 mg、硬脂酸镁1.3 mg，总量为135.8mg。采用干法制粒的制备工艺，设置轧轮转速为10-18 Hz，轧轮压力为2.0-3.0MPa，将制备的颗粒填充于2号胶囊中。通过本方法制备的缬沙坦胶囊溶出曲线与原研制剂的溶出曲线在四种溶出介质中溶出曲线一致，并且膠囊的稳定性好，有望于大生产的应用。

参考文献

[1] 蔡群，孔令洋，张翠平，等。HPLC法测定缬沙坦胶囊的溶出度[J]。药学研究，2015，34（8）：449-450。

[2] 刘朝霞，程奇蕾，何兰。缬沙坦胶囊有关物质的检测分析[J]。中国药学杂志，2015，50（18）：1624-1629。

[3] 王柳云，黎亮星，许丽媛等。HPLC测定缬沙坦片中缬沙坦的含量及有关物质[J]。食品与药品，2015，17（4）：277-281。

[4] 张涤非，刘英慧。 缬沙坦胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效研究[J]。中外医疗，2010，25：111。

[5] 姚晨，张燕。缬沙坦片的辊压干法制粒工艺研究[J]。中国药师，2018，21（6）：1015-1019。