40例隐球菌肺炎临床特征分析

刘辉，秦厚应，唐伟，陆友金*

(1.安徽医科大学第二附属医院 呼吸与危重症医学科，安徽 合肥；2.安徽医科大学第二附属医院 检验科，安徽 合肥)

0 引言

隐球菌肺炎是主要由新型隐球菌(Crytococcus neoformans)感染引起的一种亚急性或慢性肺部真菌病，多见于免疫功能受损患者或有相关接触史的患者，但近些年免疫功能正常者发病率有所增多。隐球菌在自然界分布广泛，家鸽和家禽的粪便是其常见传染源，主要侵犯患者肺部和中枢神经系统。隐球菌肺炎的临床表现及影像学无特异性。部分患者为体检时发现肺部结节，经实验室检查和治疗随访证实为隐球菌感染。另有部分病例被误诊为肺癌，经病理确诊为隐球菌肺炎。本文对2017年4月至2019年12月安徽医科大学第二附属医院诊治的隐球菌肺炎患者的临床资料进行分析总结，以期提高对该病的认识和诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以安徽医科大学第二附属医院2017年4月至2019年12月诊断的40例隐球菌肺炎患者为研究对象，其中男性24例，女性16例，年龄20～87岁，平均(47.8±17)岁。患者经组织病理、血培养、骨髓培养、脑脊液墨汁染色以及临床诊断为隐球菌肺炎、隐球菌肺炎合并脑膜炎、隐球菌肺炎合并败血症。

1.2 研究方法

回顾性分析40例隐球菌肺炎患者的临床资料，对临床表现、影像学特点等进行分析。根据患者的免疫状态，将所有患者分为免疫正常组和免疫受损组，并对两组患者的呼吸道症状发生率、肺部影像学、中枢系统感染率、血液系统感染率及死亡率进行统计分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件包分析数据，计量资料采用均数±标准误，计数资料用百分比(%)表示，两组之间率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础疾病及环境暴露史

40例患者中，HIV感染患者15例，类风湿性关节炎3例，血液系统恶性肿瘤2例，胃癌1例，慢性肾脏病2例，肾病综合征1例，垂体大腺瘤1例，肝硬化失代偿期1例，系统性红斑狼疮2例，结节性多动脉炎1例。其中一例有家鸽接触史。

2.2 临床表现

本研究40例患者中，发热18例、咳痰10例、干咳6例、胸痛3例。合并隐球菌脑膜炎时患者可表现为头痛(7例)、呕吐(3例)、意识不清(3例)、干呕(1例)、头晕(1例)及抽搐(1例)。4例患者无任何临床症状，仅体检时发现肺部病灶，进一步检查后，明确为隐球菌感染。

2.3 影像学表现

40例患者均行胸部高分辨CT检查，肺部结节样病变12例，斑片状影25例，结节影和斑片状影共存3例。其中2例病灶有空洞，1例合并同侧胸腔积液，5例结节周围有晕征，1例合并纵隔淋巴结肿大，3例因合并有卡氏肺孢子虫感染而同时合并有双肺磨玻璃影。15例为双肺病变，其余25例为单肺病变。

2.4 诊断方法

所有患者均完善血标本隐球菌荚膜多糖抗原检测，39例为阳性，1例阴性(经肺穿刺病理证实为隐球菌感染)。35例患者有明确病原学依据，其中21例行肺穿刺病理查见隐球菌，4例行胸腔镜肺结节楔形切除术，5例行气管镜活检证实，1例行超声支气管镜纵隔淋巴结活检病理提示隐球菌感染，4例血培养检出新型隐球菌。其余5例患者缺乏病理资料，通过影像学资料及临床特点，予以氟康唑治疗后病灶明显吸收，临床诊断隐球菌肺炎成立。所有合并隐球菌脑膜炎患者均通过脑脊液墨汁染色查见隐球菌，1例患者头皮肿物穿刺病理提示炎性渗出物背景下可见透亮外壳包绕的圆形球状物，PAS(+)，结合临床资料，诊断皮肤隐球菌感染。

表1 免疫受损组与免疫正常组亚组分析结果

2.5 亚组分析

本研究依据患者的免疫状态，将所有患者分为免疫正常组(15例)和免疫受损组(25例)，免疫受损组患者包括HIV感染、恶性肿瘤接受全身化疗、风湿性疾病及肾脏疾病长期口服糖皮质激素或免疫抑制剂。结果显示，免疫受损患者呼吸道感染症状发生率更高，且更容易合并隐球菌脑膜炎，但二者在双肺累及率、血流感染发生率及死亡率方面无差异。见表1。

2.6 治疗及预后

4例患者行手术切除病灶，术后均予以氟康唑治疗2～4月；9例患者予以氟康唑联合两性霉素B脂质体治疗；2例患者予以氟康唑联合氟胞嘧啶治疗；1例患者单用两性霉素B脂质体治疗。其余患者均予以氟康唑常规治疗，其中，合并卡氏肺孢子虫感染者，予以SMZ联合治疗；合并巨细胞病毒感染者，予以更昔洛韦抗病毒治疗。40例患者中，5例患者因免疫缺陷，多系统感染，病情控制不佳死亡；1例患者因恶性肿瘤死亡；3例自动出院；4例失访；8例患者正在随访；其余19例患者肺部病灶均吸收。

3 讨论

新型隐球菌广泛存在于土壤以及家鸽和家禽的粪便中。感染性气溶胶可经呼吸道吸入而导致隐球菌肺炎。其他常见的感染部位，包括中枢神经系统、骨及皮肤[1]。隐球菌感染通常表现为亚急性或慢性病程，多见于免疫功能受损者。本研究中有25例免疫受损患者，其中包括HIV感染、恶性肿瘤接受全身化疗、风湿性疾病及肾脏疾病长期口服糖皮质激素或免疫抑制剂的患者。近年来，免疫正常人隐球菌肺炎发病率越来越高。本研究中15例为免疫正常患者，其中4例患者无任何呼吸道感染症状，系体检发现肺部病变。因此，免疫正常患者若肺部病变抗细菌治疗后无法吸收，需考虑隐球菌肺炎可能，并进一步完善必要的鉴别检查。李丹叶等[2]曾报道了两例免疫正常宿主新生隐球菌肺炎，一例为接触禽类后发病，另外一例为健康体检发现。免疫正常者感染隐球菌后，若机体免疫力良好或隐球菌载量较低，可暂不发病，处于潜伏期；若机体免疫力下降，则可导致隐球菌相关感染症状[3]。隐球菌肺炎患者的临床表现无特异性，可表现为发热、咳嗽、胸痛及呼吸困难等。隐球菌肺炎合并隐球菌脑膜炎时，可有头痛、恶心、呕吐和意识障碍等症状。免疫正常患者与免疫受损患者的临床表现存在一定的差异[4]。本研究显示，免疫正常患者可无任何临床症状，而免疫受损患者的临床症状突出，甚至会进展为ARDS。

隐球菌肺炎的影像学缺乏特异性，通常表现为结节、团块和浸润影，结节边界较清晰，可伴周围晕征，多位于胸膜下，少数患者可出现空洞性病变、胸腔积液、间质性结节或网格影[5]，因此很难单纯通过肺部影像学诊断隐球菌感染。本研究中，免疫正常患者的影像学大多表现为结节和团块影，伴周围晕征，免疫受损患者表现为浸润影、空洞及胸腔积液，这些与其他病例报道一致[2]。有研究表明，肺实变患者的血清隐球菌荚膜多糖抗原滴度和死亡风险高于单个或多个结节的患者[6]。

隐球菌肺炎的诊断，目前临床上主要依靠组织病理学和相关标本的病原学。对于有肺部实变的患者，可通过CT引导下经皮肺穿刺术或气管镜获取组织标本，病理学查见隐球菌可明确诊断。部分患者可通过痰液及气管镜肺泡灌洗液镜检或培养出隐球菌，但阳性率均较低，早期诊断价值有限。当合并隐球菌脑膜炎或血流感染时，可通过脑脊液检查及血培养确诊。其他部位感染亦可获取相应病理学结果。此外，隐球菌荚膜多糖抗原检测在隐球菌的临床诊断中发挥着重要作用。有文献报道，通过检测血清或脑脊液标本中隐球菌荚膜多糖抗原诊断隐球菌病，其敏感度和特异度可达93%～100%[7]。陈栎江等通过比较隐球菌荚膜多糖抗原检测、肺组织病理学检查以及传统的镜检和培养等方法，发现隐球菌荚膜多糖抗原检测对诊断隐球菌肺炎的敏感率达98.1%，特异度为100%[8]。本研究中，40例患者的隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性率为97.5%。其中，35例患者分别通过组织病理学及病原学检查进行诊断，取材方法包括肺穿刺活检、胸腔镜活检、气管镜及超声支气管镜以及皮肤包块活检等。其余5例患者通过影像学、隐球菌荚膜多糖检测以及后续的治疗随访，临床诊断为隐球菌肺炎。总之，隐球菌肺炎的诊断不能局限于某一种方法，多种方法的同时检测有助于提高阳性率。

隐球菌肺炎治疗方法的选择需要结合患者的临床表现和免疫状态，主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗可选用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B。对于免疫正常无临床症状且无其他系统累及者，可不予抗真菌治疗或口服氟康唑200-400mg/天，疗程3～6个月。有症状者疗程可延长至6～12个月。对于重症患者，尤其是合并隐球菌脑膜炎者，常需联合两种药物治疗，如氟康唑联合两性霉素B，或两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗。对于内科治疗无效的局限性肺隐球菌病，可选择外科手术切除[9]。本研究中，有4例患者接受手术切除，术后均予以氟康唑口服治疗，随访后未见复发；合并隐球菌脑膜炎者，均予以两种药物联合治疗；其余患者接受氟康唑或两性霉素B单药治疗。不同免疫状态的患者，其治疗转归存在较大差异。免疫正常患者多预后良好。免疫受损患者，部分因多系统感染难以控制而死亡，尚有部分患者随访中。

综上所述，临床上隐球菌肺炎多见于免疫功能受损的患者，免疫功能正常者亦可发病。然而，两者在临床表现和是否多系统累及方面均有较大差异。隐球菌肺炎的明确诊断仍需病原学或组织病理学检查。隐球菌荚膜多糖抗原检测在隐球菌肺炎的早期诊断方面具有重要意义。早期诊断和及时治疗是提高隐球菌肺炎患者治愈率的关键。