糖类抗原125、糖类抗原15-3、糖类抗原19-9和人附睾蛋白4单独及联合检测对卵巢癌的诊断价值

张灵利，佟桂芬，宋超，韩峥

朝阳市中心医院1检验科，2妇科，辽宁 朝阳 122000

中国卵巢癌的发病率逐年增长，是病死率最高的女性恶性肿瘤之一[1]。统计数据表明，卵巢癌有逐渐年轻化的趋势，对育龄女性的危害逐渐显现[2]。由于卵巢癌早期症状隐匿，容易发生转移和腹腔播散，发现时已失去手术机会，给临床治疗带来巨大挑战[3]。肿瘤标志物是早期诊断卵巢癌的重要手段，灵敏度和特异度不高，故多采用多种肿瘤标志物联合检测进行诊断[4]。但文献报道联合诊断方案和诊断效能差异较大[5-6]。因此，本研究糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA15-3、CA19-9和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）4种肿瘤标志物对卵巢癌的诊断效能，探讨卵巢癌肿瘤标志物联合检查的最优方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2018年10月在朝阳市中心医院收治的卵巢癌和卵巢良性肿瘤患者。纳入标准：①均经病理学检查确诊，且均为首次确诊；②卵巢癌患者的诊断与治疗参考《美国国立综合癌症网络卵巢癌临床实践指南》[7]；③临床资料完整。排除标准：①首次检查肿瘤标志物时已进行过手术、放化疗等治疗；②妊娠期或哺乳期女性；③合并其他系统恶性肿瘤。依据纳入和排除标准共纳入90例卵巢癌患者及90例良性卵巢肿瘤患者，分别作为肿瘤组和良性组。同期选取在本院进行健康体检的90例女性作为健康组。肿瘤组患者年龄35～62岁，平均年龄为（51.89±3.21）岁；绝经34例，未绝经56例；民族：汉族80例，回族5例，其他5例；病理类型：浆液性癌63例，黏液性癌22例，其他5例。良性组患者年龄32～60岁，平均年龄为（48.21±3.37）岁；绝经30例，未绝经60例；民族：汉族79例，回族7例，其他4例。健康组受试者年龄29～63岁，平均年龄为（48.19±3.48）岁；绝经29例，未绝经61例；民族：汉族81例，回族4例，其他5例。3组受试者年龄、民族和绝经情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法与评估标准

使用含分离胶的5 ml黄色真空采血管，于清晨采集3组受试者空腹静脉血5 ml，应用Roche e601全自动免疫化学发光仪及其配套试剂检测血清CA125、CA15-3、CA19-9和HE4水平。CA125的参考范围是0～35 U/ml，CA15-3的参考范围是0～30 U/ml，CA19-9的参考范围是0～37 U/ml，HE4的参考范围是0～140 pmol/L。联合诊断时，4项肿瘤标志物均为阴性即为阴性，任一项肿瘤标志物阳性则诊断为阳性。灵敏度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%，特异度=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%，准确度=（真阳性例数+真阴性例数）/总例数×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数和率（%）表示，比较采用χ2检验或连续校正χ2检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

肿瘤组患者CA125、CA15-3、CA19-9和HE4水平均高于良性组患者和健康组受试者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。良性组受试者血清CA125、CA15-3和CA19-9水平均高于健康组受试者，差异均有统计学意义（P＜0.05），良性组患者和健康组受试者血清HE4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 3组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表1 3组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与肿瘤组比较，P＜0.05；b与良性组比较，P＜0.05

肿瘤标志物CA125（U/ml）CA15-3（U/ml）CA19-9（U/ml）HE4（pmol/L）肿瘤组（n=90）279.16±103.20 144.27±61.38 165.93±65.99 289.45±99.75良性组（n=90）28.67±19.83a 49.14±16.95a 52.62±21.33a 59.53±24.29a健康组（n=90）10.17±3.82a b 19.28±8.22a b 28.41±10.80a b 52.36±23.46a

2.2 肿瘤标志物阳性率的比较

3组受试者血清 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4的阳性率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。肿瘤组患者 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4阳性率均高于良性组患者和健康组受试者，良性组患者血清 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4阳性率均高于健康组受试者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 3组受试者血清肿瘤标志物的阳性情况[n（%）]

2.3 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4单独或联合检测对卵巢癌的诊断效能

CA125+CA15-3+HE4、CA125+CA15-3+CA19-9+HE4诊断卵巢癌灵敏度最高，均为91.11%。HE4单项诊断卵巢癌的特异度最高，为94.44%。CA125+CA15-3+HE4诊断卵巢癌的准确度最高，为85.93%。（表3）

表3 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4单独或联合检测对卵巢癌的诊断效能（%）

3 讨论

卵巢癌相关临床研究结果表明，早期卵巢癌患者经过规范治疗，10年生存率可达55%，而晚期卵巢癌患者常发生转移或腹腔播散，其10年生存率仅为15%[8]。因此，早发现、早治疗是延长卵巢癌患者生存期的关键，积极寻找更好的卵巢癌早期诊断方案是重要的研究方向[4]。目前临床采用血清肿瘤标志物对体检患者进行筛查，区分盆腔包块的良恶性，再利用影像学或病理学手段进一步确诊[9]。但卵巢癌尚缺乏灵敏度和特异度均较高的肿瘤标志物。

CA125是应用最广泛的卵巢癌肿瘤标志物，诊断卵巢癌灵敏度较好，但单独检测CA125的特异度一般，Zhao和Hu[10]的Meta分析结果显示，CA125诊断卵巢癌的灵敏度为88.2%，特异度仅67.4%，且在多种良性肿瘤患者中亦呈阳性，易导致误诊增加患者的心理负担[11]。本研究结果显示，21.11%的良性组患者出现CA125阳性，在四种肿瘤标志物中阳性率最高。此外，CA125阳性可见于多种恶性肿瘤，如宫颈癌、乳腺癌、肺癌等[12]。

HE4是一种小分子酸性分泌性多肽，又称为乳清酸性蛋白质四硫化物核心蛋白，是一种目前表现最好的卵巢癌新型肿瘤标志物[13]，Schummer等[14]最先发现HE4在卵巢癌细胞中表达水平较高。随后的研究显示，HE4在卵巢癌的早期诊断[13]、治疗监测[15]、复发监测[16]及预后中[13]应用价值较高，美国食品药品监督管理局将其列为卵巢癌早期诊断和监测项目。HE4在卵巢癌的诊断方面潜在应用价值较高，值得深度挖掘和研究。本研究结果显示，HE4诊断卵巢癌灵敏度为65.56%，特异度为94.44%，准确度为84.81%。两项Meta分析结果显示，HE4诊断卵巢癌的灵敏度为81.7%～82.1%，特异度为85.1%～95.8%，略优于CA125，仍需要与其他指标联合应用以提高诊断效能[17-18]。此外，年龄、吸烟情况及肾功能等因素均可影响血清HE4水平，一般临床试验难以综合以上因素，所得结论说服力不够[19]。

CA15-3和CA19-9均属于多型糖蛋白，其中CA15-3在乳腺癌、卵巢癌等腺上皮来源的恶性肿瘤组织中表达水平较高，是临床最常用的乳腺癌肿瘤标志物之一[20]；而CA19-9是临床诊断消化系统恶性肿瘤的常见肿瘤标志物，Wang[21]等研究指出，CA19-9诊断卵巢黏液性囊腺癌的灵敏度较高。CA15-3和CA19-9联合检测常用于卵巢癌的联合诊断。本研究结果显示，CA125+CA15-3+HE4、CA125+CA15-3+CA19-9+HE4诊断卵巢癌灵敏度最高，均为91.11%。这可能是因为本研究中仅纳入了24.44%的（22/90）黏液性卵巢癌患者，CA19-9阳性率较低。本研究结果显示，HE4单项诊断的特异度最高，为94.44%，高于既往报道，这可能是由于本研究例数较少所致；此外，CA125+CA15-3+HE4诊断卵巢癌的准确度最高，为85.93%，略高于CA125+CA15-3+CA19-9+HE4四项联合诊断的准确度（84.07%）。由此可见，一般筛查可CA125+CA15-3+HE4三项联合诊断，对于高度怀疑黏液性囊腺癌的患者，可进行于CA125+CA15-3+CA19-9+HE4四项联合诊断。

综上所述，CA125+CA15-3+HE4三项联合检测可提高卵巢癌诊断效率，对临床诊断卵巢癌有参考价值。