外阴鳞状上皮内病变患者合并宫颈阴道上皮内病变及HPV感染的临床特点

郭瑞霞，陈俊杰，杜文君，刘媛媛

郑州大学第一附属医院妇科 郑州 450052

外阴鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion, SIL)指与HPV感染相关的临床和病理病变，或有进展为浸润癌潜在风险的局限于外阴鳞状上皮内的一组病变。2015年国际外阴疾病研究协会 (ISSVD)将外阴SIL分为低级别SIL(low-grade SIL,LSIL)、高级别SIL(high-grade SIL,HSIL)、分化型外阴上皮内瘤变(differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia, dVIN)[1]。女性下生殖道多中心上皮内病变学说认为，外阴、阴道、宫颈SIL具有相关性[2]。研究[3]显示，外阴HSIL患者往往有多源性上皮内病变，30%以上为宫颈SIL、阴道SIL，但既往文献较少对病变分级、HPV分型作详细分类。作者回顾性分析了151例外阴SIL患者的临床资料，研究该类患者其他生殖道SIL、癌及宫颈阴道HPV感染情况，以提高对女性生殖道多中心上皮内病变的认识，指导临床筛查及诊治。

1 对象与方法

1.1研究对象2012年1月至2018年9月于郑州大学第一附属医院经活检病理学检查诊断为外阴SIL的住院患者151例。年龄15～79(43.2±13.2)岁。151例中外阴LSIL 81例、外阴HSIL 70例。主要临床表现：瘙痒71(47.0%)例，疼痛或烧灼感22(14.6%)例，无临床症状70(46.4%)例。病变外观：增生性结节98 (64.9%)例，色素沉着或减退性斑块42(27.8%)例，溃疡22(14.6%)例，丘疹12(7.9%)例。11例有子宫切除史，其中3例因宫颈癌切除子宫，距离确诊外阴SIL 4个月～4 a(均为HSIL)；1例因卵巢癌切除子宫，距离确诊外阴SIL 3 a；7例因肌瘤切除子宫，距离确诊外阴SIL 5～15 a。

1.2辅助检查151例患者均接受宫颈超薄液基细胞学涂片(TCT)检查和HPV21分型检查，子宫切除者取阴道残端刷片。TCT由从事细胞学诊断工作的高年资专业医师阅片，采用TBS标准。采用PCR-反向点杂交法检测HPV 21种亚型(高危型15种，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型6种，包括HPV6、11、42、43、44、81)。根据美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)指南和妇科检查、HPV、TCT结果，符合阴道镜检查指征者行阴道镜检查，在阴道镜指引下对可疑部位行多点活检、病理诊断。

1.3治疗及随访151例患者中6例给予外用药物治疗，13例给予微波、光动力等物理治疗，132例根据患者年龄、对生育功能和性功能的要求、病变级别、病灶部位和面积等情况行手术治疗。治疗后随访9个月～7.5 a。随访内容包括每隔3个月行妇科检查和宫颈阴道HPV、TCT检查，必要时行阴道镜检查及活检。持续出现组织病理阳性为病变残留；连续两次复查结果阴性后，再次出现组织病理学异常为复发。

1.4统计学处理采用SPSS 25.0处理数据。应用χ2检验比较不同级别外阴SIL患者的年龄分布，合并宫颈阴道SIL、癌以及HPV感染情况，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1外阴LSIL和HSIL患者年龄分布外阴LSIL和HSIL患者年龄分布差异无统计学意义(χ2=6.700，P=0.082)，外阴LSIL和HSIL患者45岁以下女性分别占59.3%和54.3%。见表1。

表1 外阴LSIL和HSIL患者的年龄构成例(%)

2.2外阴LSIL和HSIL患者合并宫颈阴道SIL及癌的情况外阴HSIL患者较外阴LSIL者更易合并宫颈HSIL及宫颈癌[25.7%(18/70)vs9.9%(8/81),χ2=6.608，P=0.010]；外阴LSIL、HSIL患者阴道病变的发生率[6.2%(5/81)vs7.1%(5/70),χ2<0.001，P>0.999]差异无统计学意义。见表2。

表2 外阴LSIL和HSIL患者宫颈阴道SIL及癌发生情况 例

2.3外阴LSIL和HSIL患者合并宫颈阴道HPV感染的情况

2.3.1 宫颈阴道单一型别、多重型别HPV感染情况 外阴HSIL患者较外阴LSIL患者更易合并宫颈阴道HPV感染[57.1%(40/70)vs39.5%(32/81),χ2=4.682，P=0.030)]。外阴LSIL患者更易合并宫颈阴道多重型别HPV感染，而外阴HSIL患者更易合并单一型别HPV感染(χ2=8.429，P=0.004)，见表3。

表3 外阴LSIL和HSIL患者宫颈阴道单一、多重型别HPV感染情况 例

2.3.2 宫颈阴道高危型、低危型HPV感染情况 相比外阴LSIL患者，外阴HSIL患者宫颈阴道更易感染高危型HPV(χ2=13.948，P<0.001)；其感染率最高的HPV分型为HPV16(29/70)、HPV18(6/70)、HPV59(4/70),外阴LSIL者感染率最高的HPV分型为HPV6(16/81)、HPV11(7/81)、HPV51(6/81)。见表4。

表4 外阴LSIL和HSIL患者宫颈阴道低、高危型HPV感染情况 例

2.4外阴SIL患者预后与合并宫颈阴道病变的关系151例患者治疗后随访9个月～7.5 a，共29(19.2%)例复发。其中，70例未合并宫颈阴道病变或HPV感染的患者中10例复发，81例合并宫颈阴道病变或HPV感染的患者中19例复发，1例进展为外阴鳞状细胞癌，2组间复发率相比，差异无统计学意义(χ2=2.035，P=0.154)。

3 讨论

近年来外阴SIL的发病率呈上升趋势，可能与HPV感染的增加、性生活过早过频、阴道镜的推广应用和外阴病变诊断率提高有关，也与医务人员的重视程度有关[4]。

ISSVD将外阴SIL分为外阴LSIL、外阴HSIL和外阴dVIN。外阴LSIL多为一过性的HPV感染所致的外阴扁平湿疣，绝大多数病例经过治疗可以康复，较少进展为外阴癌；外阴HSIL与 HPV 感染相关，又称为普通型VIN，有5%～16%的可能性发展为湿疣样型、基底细胞样型鳞状细胞癌[5]；与HPV感染无关者命名为dVIN，进展为角化型外阴鳞状细胞癌的可能性高达32.8%～80.0%[6]。荷兰一项包括2 935个病例的研究[7]表明，外阴HSIL发病率是2.1/100 000，dVIN发病率为0.121/100 000。dVIN发病率低，病理诊断困难，且常在2 a内即进展为浸润癌，这可能是此次研究未能收集到足够dVIN病例纳入研究的原因。

本研究中不同级别外阴SIL患者年龄构成差异无统计学意义。既往认为，外阴SIL好发于45岁以上女性[5]。本资料结果显示，在外阴LSIL和HSIL患者中，45岁以下女性的构成比高达59.3%、54.3%，这提示临床医师要注意年轻女性外阴病变情况。

1960年Marcus[8]首先发现了生殖道多部位上皮内病变发病的相关性。目前，国外文献[9]将宫颈SIL合并外阴SIL和(或)阴道SIL(病变可同时或先后发生)称为多中心上皮内病变。有研究[3]显示，外阴HSIL患者往往有多源性上皮内病变,30%以上为宫颈SIL、阴道SIL。本研究中外阴HSIL患者合并宫颈SIL 14例，阴道SIL 5例，合计占27.1%(19/70)，与文献报道基本一致；外阴LSIL病变易呈多灶性，但较少合并宫颈阴道SIL，本研究中为16.0%(13/81)。外阴SIL患者合并宫颈及阴道SIL，可能是由于下生殖道具有相同的组织学来源，且常暴露于相似的环境下。Buchanan等[2]对302名接受过外阴SIL或外阴癌手术的女性进行随访(中位随访时间72个月)发现，25%的女性出现宫颈或阴道细胞学异常，其中63%为低级别病变，37%为高级别病变(3%为浸润性癌)，发病率远高于普通人群。本研究病例中因宫颈癌行子宫切除术后发生外阴病变均为高级别病变；癌前病变是一个缓慢渐进的过程，但外阴病变与全子宫切除间隔仅4个月～4 a。Vinokurova等[10]研究证实，外阴高级别病变组织的HPV结合位点和之前宫颈病变细胞的HPV结合位点一致，推测病毒感染的细胞克隆能移位至邻近部位，短期潜伏后形成相同克隆的病变。虽不能完全排除外阴病变术前漏诊的可能，但因宫颈病变子宫切除术后发现的外阴病变多为高级别病变，且间隔时间短，提示下生殖道病变之间具有相互促进作用，局部发生SIL时，应当对外阴、阴道、宫颈进行全面评估及随访，以免漏诊其他部位病变。

对外阴SIL患者的宫颈阴道HPV感染情况进行研究发现，外阴LSIL者更易合并宫颈阴道多重型别HPV感染，而外阴HSIL者更易合并单一型别HPV感染。目前，单一或多重型别HPV感染与下生殖道病变严重程度的相关性尚有争议，有待进一步研究。此外，本研究还发现，外阴HSIL患者中，57.1%合并宫颈阴道HPV感染，感染率最高的HPV分型为HPV16、HPV18、HPV59，39.5%的外阴LSIL患者合并宫颈阴道HPV感染，感染率最高的HPV分型为HPV6、HPV11、HPV51。一项涵盖39个国家的多中心研究[11]结果显示，对587例确诊为外阴HSIL的患者进行外阴HPV检测，86.7%患者外阴HPV呈阳性，最常见的亚型分别为HPV16(77.3%)、HPV33(10.6%)、HPV18(2.5%)。另有研究[12]表明90%以上的外阴LSIL感染HPV6、HPV11。因此应重视对外阴病变患者宫颈阴道HPV、TCT检查及随访。建议外阴病变患者每6个月～1 a行一次宫颈阴道细胞学检查[9]，以免漏诊宫颈阴道病变。研究[13]显示，预防早期宫颈癌的HPV疫苗也是预防HPV相关外阴鳞状细胞癌非常好的新型工具，应用4价或 9价HPV疫苗能够明显降低年轻女性由于HPV感染所致的外阴SIL，美国妇产科医师协会推荐其作为外阴SIL及癌的预防疫苗。

文献[14]报道，多中心上皮内病变患者治疗后的病变残存发生率高于单中心病变患者，考虑与HPV的区域感染及病变的广泛累及有关。病变多中心的特点不仅表现在生殖道的多中心累及，即使在宫颈、阴道或外阴局部，病变亦常表现为“多点”累及，尤其是免疫抑制患者。一般来说，外阴SIL复发率为25%～50%[15]，本研究复发率(19.2%)低于文献，且HSIL和LSIL患者间差异无统计学意义，原因可能是现在妇女保健意识增强，医师检查水平提高，大多数患者能早期得到确诊，病变范围小，因此得以彻底治疗，也与术后外用咪喹莫特、α干扰素凝胶等抗病毒药物有关[16]。本组有1例进展为外阴鳞状细胞癌，61岁，初治时外阴病变为3 cm×2 cm斑块，病理为皮肤鳞状上皮重度非典型增生，合并宫颈HPV16感染，但宫颈及阴道未发现上皮内病变，我院手术治疗后2.5 a外阴HSIL复发，于外院再次行外阴扩大切除术，术后2 a再次复发，病理提示外阴鳞状细胞癌。

在妇产科临床实践中，由于外阴SIL发病率低，病例相对少见，使得医生比较缺乏对该类疾病的认识[15]。本研究发现外阴SIL尤其是HSIL易合并宫颈阴道SIL及癌，临床工作中应加强对外阴病变患者宫颈阴道病变的检查及随访，警惕此类患者宫颈阴道病变漏诊的发生。随访外阴病变时，不应仅限于随访外阴局部病变，应行充分的宫颈阴道视诊，检测HPV感染状况，必要时行阴道镜-组织病理学检查，对阴道、宫颈进行全面评估及随访，从而对多中心上皮内病变做到早发现、早治疗。