桃儿七化学成分及药理作用研究进展

严淑婷，樊 浩，李若岚，郭延丽，刘 巧，高 峰，欧 莉，陈 琳，李 敏，卫培峰**，张 磊

(1.陕西中医药大学药学院 陕西咸阳712046；2.蒲城县医院 陕西渭南 715500)

桃儿七(Sinopodophyllumhexandrum(Royle) Ying)为小檗科桃儿七属(SinopodophyllumYing)植物的干燥根及根茎。其性温，味苦、微辛，有毒；具有祛风除湿，活血止痛，祛痰止咳；用于风湿痹痛、跌打损伤、月经不调、痛经、脘腹疼痛、咳嗽等症[1]。现代研究表明桃儿七具有很好的抗肿瘤、抗病毒、抗炎等药理作用[2]。桃儿七化学成分主要为木脂素类化合物、黄酮类化合物及甾醇类成分[3]。查阅近年来国内外的研究发现，对桃儿七研究多集中于化学成分研究及药理作用研究，尚缺乏对桃儿七药材的系统性回顾。为弥补空白，本文梳理了近些年来对桃儿七方面的研究新发现，以对桃儿七药材品种考证为出发点，对其化学成分、药理作用展开综述，为进一步开发该药材提供科学依据和研究思路。

1 品种考证

桃儿七在公元 710 年以奥莫色之名始载于《月王药珍》，系著名藏药，药用部位为桃儿七的果实，药材称小叶莲。藏医药文献《四部医典》、《买布协龙》、《晶珠本草》等，亦有相关记述。《温岛合》云：“治胎病的小叶莲生长在河沟、林缘。根坚硬，有百条之多，叶如独活叶，叶片大，柄长；花小，红色，美丽；果实装入牛睾丸，成熟后状如血囊，种子红紫色，状如马蔺子。根味苦、辛，叶味苦、涩，种子味甘。功效泻血病，胎病，下死胎，胎衣，开血闭；外敷治癣，皮肤病；细粉治黄水疮。”。“桃儿七”这一名称在传统中医古籍未见记载。近代文献中常将本品称作“鬼臼”，但中药“鬼臼”据本草考证为八角莲类植物，现在鬼臼商品药材也主要来源于八角莲，应于桃儿七加以区分。桃儿七在我国西北地区称“桃儿七”或“桃耳七”，在陕西、甘肃一带称“鸡素苔”，均已有较长的民间药用历史。《陕西中药材GAP栽培技术》载：“别名铁筷子，为小檗科多年生草本植物，其根及根茎、果实是重要的民间草药，有“草药之首”之美誉”。《陕西中草药》载：“味苦，性微温。除风湿，利气血，止痛，止咳，调和诸药。主治风湿疼痛、麻木，劳伤，跌打损伤，风寒咳嗽，月经不调，铁棒锤中毒”。综上所述，结合多次在陕西、甘肃等地进行产地调查，“桃儿七”为小檗科植物桃儿七(Sinopodophyllumhexandrum(Royle) Ying)的干燥根及根茎，古今所用品种一致[1]。

2 化学成分

桃儿七中含有大量木脂素类、黄酮类等化合物及甾醇类化合物[4]。目前已从桃儿七中分离得到约78个化合物。其中木脂素及黄酮类是其代表成分，也是近年来的研究热点。

2.1 木脂素类化合物

目前从桃儿七中分离得到约37种木脂素类化合物，主要为鬼臼毒素类木脂素。其作为抗肿瘤的主要活性成分受到了广泛的关注。以下为目前报道过的化合物(见表1，图1)。

图1 桃儿七中木脂素类化学结构

表1 桃儿七中木脂素类化学成分

2.2 黄酮类化学成分

桃儿七中的黄酮类化合物主要为槲皮素、山奈酚及其苷类化合物。近年来有学者通过对桃儿七中黄酮的分离发现有丁烯基化类的黄酮化合物，其特征是亲脂的丁烯基存在于母体骨架上，这类化合物结构的多样性主要归因于异戊二烯化的不同位置，不同长度、进一步的环化和羟基化的丙烯酰胺链。以下为目前报道的黄酮类化合物36种(见表2，图2)。

图2 桃儿七中黄酮素类化学结构

表2 桃儿七中黄酮素类化学成分

2.3 其他类化合物

近年来有学者从桃儿七中还分离到甾醇类化合物如3β-羟基-7α-甲氧基-24β-乙基-胆甾-5-烯、5α, 8α-epidioxy-(22E, 24R)-erg-osta-6、 22-dien-3β-ol、7β-羟基-谷甾醇等(见图3)。此外，桃儿七中尚含有香豆素、内酯、多糖、鞣质、酸性树脂、挥发油、有机酸、氨基酸等其他多种成分[21-23]。

图3 桃儿七中甾醇类化学结构

桃儿七药材中除了含有上述成分外还有一些微量元素，铁、铜、锌、锰、银、硒、碘、铝、钻、镍、钾、镁、铿、格、磷、钙、铅、砷、铬、汞、铝等[4, 24]。由此可见，桃儿七中所含的某些重金属也可能是造成其毒性的原因之一。因此，在临床使用中要严格控制剂量，避免发生不良反应。

3 药理作用

研究表明，桃儿七中的鬼臼毒素是一种天然存在的木脂素及其杂化物具有很好的抗癌活性，其衍生物的化学结构修饰和药理作用目前已成为研究的热点之一。与此同时，桃儿七在抗病毒、毒性、抗炎、抑菌杀虫等方面也表现出显著作用[4, 25-26]。

3.1 抗肿瘤作用

近年来，围绕着桃儿七所含化学成分展开了一系列的药理实验，研究表明桃儿七中的鬼臼毒素类木脂素显示出很好的抗癌活性，这一抗癌活性引起了国内外药学界的普遍关注。大量实验人员在验证其抗癌活性时，进一步筛选出了其抑制癌细胞生长的有效化合物[27-30]。

Chattopadhyay等[31]试图研究鬼臼毒素在体外对人乳腺癌细胞株(MCF-7)的影响，以证实其抗肿瘤活性。研究发现在鬼臼毒素的作用下，MCF-7细胞的平均生长速率明显降低，证明鬼臼毒素对MCF-7细胞的增殖具有明显的抑制作用。这表明鬼臼毒素在体外具有一定的抗癌活性。叶耀辉[32]等人应用4T1小鼠乳腺癌细胞接种BALB/c小鼠复制乳腺癌肿瘤模型, 发现桃儿七可以明显减小肿瘤质量。季宇彬[33, 34]等人探究了鬼臼毒素诱导胃癌细胞株(SGC-7901)凋亡, 为鬼臼毒素用于临床治疗胃癌提供依据。

Sun等[18]研究发现，4-acetyl-4-demethyl-podophyllotoxin；podophyllotoxin；deoxypodophyllotoxin；4-demethyl-deoxypodophyllotoxin；4-demethyl-podophyl-lotoxin；4-demethyl-epipodophyllotoxin-70-O-b-D-glucopyranoside等对增至表皮癌细胞株(HeLa)和人口腔表皮样癌细胞株(KB)均表现出很强的抑制作用，并且发现脱氧鬼臼毒素对这两种细胞的毒性分别是依托泊苷(Etoposide)对这两种细胞毒性的579倍和1123倍。根据文献报道[35]，由鬼臼毒素合成的抑制剂可以明显的阻断细胞周期，通过凋亡途径导致细胞死亡。现今临床上在肿瘤治疗过程中，多药耐药性(MDR)的发生是肿瘤治疗失败的主要缺陷，而鬼臼毒素衍生物能够通过多种机制诱导癌细胞凋亡和对抗MDR。

Zi等[36]在与鬼臼毒素二聚体衍生物的抗癌活性与单体衍生物相比研究中发现，其二聚体衍生物的抗癌活性受二聚体之间连接物性质的影响明显高于单体衍生物。在合成的衍生物中，化合物1, 3-Di-[1-(4-deoxypodophyllotoxin-4β-yl)-1, 2, 3-triazol-4-yl-methoxy]-prop-2-yl2, 3, 4, 6-tera-O-butyryl-β-D-glucopyranoside比目前临床所用的Etoposide 和 顺铂(Cisplatin)对癌细胞展现出更强的抑制作用。因此1, 3-Di-[1-(4-deoxypodophyllotoxin-4β-yl)-1, 2, 3-triazol-4-yl-methoxy]-prop-2-yl2, 3, 4, 6-tera-O-butyryl-β-D-glucopyranoside是一种很有价值的抗癌药物，值得进一步的研究与开发。

3.2 抗病毒作用

张敏[37]等通过临床观察表明，鬼臼毒素可抑制人乳头瘤病毒(HPV)的分裂增生，使之坏死脱落，从而起到治疗尖锐湿疣的作用。研究发现，桃儿七中的鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素、4′-去甲基鬼臼毒素、鬼臼苦素及根茎甲醇提取物对羊膜细胞培养的疱疹病毒有良好的抑制作用[37]。

3.3 毒性

Sun等[18]从桃儿七中分离出一种新的黄酮类化合物，在对MCF-7和人肝癌细胞株(HepG2)进行细胞毒性试验中显示出很大的细胞毒性。桃儿七中的鬼臼毒素属一种细胞毒性物质，其外用剂量过高会导致接触性皮炎，口服剂量过高会对消化道黏膜有刺激作用及出现中毒反应，其主要临床表现为恶心、腹泻、呕吐，严重者可导致休克而死亡[40]。

3.4 抗炎作用

因为鬼臼类植物中含有20种常见氨基酸和α-氨基丁酸，大多数成分可分解肝脏毒性或充当伪神经递质。天冬氨酸及谷氨酸在肝硬化和重症肝炎诱发的症状中表现出较好的疗效。研究发现，从桃儿七中分离得到的黄酮类成分不仅可用于对气管炎的治疗，还可用于对乙型肝炎的治疗，其治愈率可达93%，与此同时其还能够明显缩短病毒性脑炎的退热时间，且无明显副作用[41]。

3.5 杀虫作用

刘艳青等[42-43]在鬼臼毒素类似物对3龄初淡色库蚊幼虫和5龄初菜青虫的毒杀和抑制生长发育的研究中采用小叶碟添加法及WHO生物测试法来测定鬼臼毒素类似物的杀虫作用。结果表明，在毒杀和拒食淡色库蚊和菜青虫中，鬼臼毒素类似物对其生长发育都有不同程度的抑制作用。

3.6 其他作用

周芳竹等[44-45]在探讨桃儿七对慢性粒细胞白血病K562 细胞凋亡的影响及相关机制中研究发现，桃儿七可能通过抑制BCR/ABL-STAT5信号通路并激活线粒体凋亡途径来实现促进慢性粒细胞白血病K562 细胞凋亡。除此之外，鬼臼毒素作为桃儿七中的主要活性成分还可用于治疗尖锐湿疣、抑制疤疹病毒、抗免疫、抑菌杀虫等症。Gordalizam[47]等研究发现，其在治疗牛皮癣、疟疾、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮簇状秃头症、重症肌无力、精神分裂症、缓解女性生殖器疼痛等方面也有明显作用。而现代临床主要用于治疗宫颈癌、乳腺癌、慢性支气管炎。桃儿七中的黄酮类化合物槲皮素和山奈酚等成分对镇咳祛痰显著效果[48]。

4 结语

桃儿七是我国民间传统的中草药，历史悠久，分布广泛。何建清[49]等人讨论了桃儿七的经济价值和栽培技术，为桃儿七的种植提供了参考价值。桃儿七近年来在化学成分及药理作用上研究较为广泛。目前，桃儿七中的鬼臼毒素成分及其衍生物、合成物主要集中于抗肿瘤活性及对其化学结构的修饰研究，缺乏对其药理活性机制的研究。在很大程度上限制了桃儿七的临床应用及新药的开发。在今后的研究中，可以在抗肿瘤方面开展更加广泛的化合物活性筛选和药理作用机制的研究。

作为太白七药，桃儿七不比大宗药材，其市面上品种较为混乱。为正本清源应进一步完善其质量评价标准，规范市场流通。桃儿七在安全性、有效性和质量标准研究总的来说还不够深入，主要集中在以下几个方面：(1)历代文献均记载桃儿七都具有小毒，如《西藏常用中草药》：“性温，味苦、微辛，有小毒”。对其毒性及毒性成分还需要进一步研究，规范其用法用量说明其毒性范围，深入桃儿七的毒性关系与机制研究，以更好的指导临床用药安全。(2)正确的认识毒性，更好的发挥减毒增效的作用，这是临床上所关心的问题，应进一步规范炮制方法及质量标准的完善，特别是炮制前后疗效的比较有亟待进一步深入，以弥补空白。(3)桃儿七化学成分主要包含木脂素类、黄酮类等化合物。从成分角度出发，其化学成分研究过于单一，缺乏科学技术作为其开发利用的基础。在综述过程中发现，对桃儿七的药理研究目前仅限于体外细胞实验，缺乏对其活性物质作用机制的研究内容。因此，在对其进行后续研究的设计中，可以通过借助分子对接等现代科学技术对桃儿七中活性成分及其作用机制展开深入研究，为其后续新药开发和临床应用提供理论支持。

因此，对于桃儿七的后续研究重点应放在探究其活性成分的作用机制和开发高活性的新制剂方面，进而可以对其化学成分，药理作用展开更加系统全面的研究，这样才能更好的为桃儿七药材的开发利用提供研究思路和科学依据。