rTMS临床治疗指南与2019-nCoV相关神经精神疾病治疗推荐

孙志辉 张妍 郑重 王朴 潘桂花 廖皓磊

2019年12月,中国湖北武汉出现一系列不明原因的病毒性肺炎。2020年2月,世界卫生组织(world health organization,WHO)正式命名这种不明原因的病毒性肺炎为2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV),由2019-nCoV引发的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)[1-4]。同时,国际病毒分类委员会宣布,2019-nCoV正式名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)[5],在分类学上与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)有79.5%的相似度[6]。人冠状病毒(human coronavirus,HCoV)具有神经侵袭性、亲神经性和神经毒性特点,可能引起中枢神经系统感染及损害,导致急、慢性神经系统疾病和精神症状[7-9]。同时,急性和慢性精神应激与神经、精神、心理和胃肠功能障碍发生发展密切相关[10-12]。本次COVID-19流行规模和发病人数都是2003年SARS的10倍以上,影响巨大而深远,需要低门槛、快速而有效的康复技术,特别是近10年来国内广泛发展起来的重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magneticstimu-lation,rTMS)加以大规模应对。

一、2019-nCoV概况

冠状病毒为不分节段的单股正链RNA病毒,冠状病毒科分为α、β、γ、δ4个属,是一类主要引起呼吸道、肠道疾病的病原体。这类病毒颗粒的表面有许多规则排列的突起,颗粒外包着囊膜,膜表面分别有刺突糖蛋白、小包膜糖蛋白和膜糖蛋白等3种蛋白[13]。刺突糖蛋白,是冠状病毒感染性和致病性的关键结构,其所组成的刺突可识别和结合位于宿主细胞表面受体,从而入侵宿主细胞[14]。

二、冠状病毒与神经、精神疾病

(一)冠状病毒的神经侵袭性和神经毒性

在感染人类的各种呼吸道病毒中,冠状病毒是重要的病原体,主要与普通感冒有关,但在更脆弱的人群中(新生儿、婴儿、老人和免疫低下),有些条件病原体也会影响下呼吸道,导致肺炎、哮喘加重和各种类型的呼吸窘迫综合征。近年研究表明,冠状病毒具有神经侵袭能力[8]。HCoV毒株OC43 (HCoV-OC43)可感染并持续存在于人类神经细胞中,激活神经炎症和神经退行性变机制,可能与人类未知病因的神经疾病的触发或加重有关[8,15]。现已证明[16]，HCoV-OC43在易感小鼠中可通过免疫应答、谷氨酸稳态失调、细胞因子等一系列病毒诱导的神经病理途径攻击神经系统,是运动功能障碍和瘫痪疾病发展的关键。在急性和持续性感染期间,人类星形胶质细胞、小胶质细胞、神经母细胞、神经胶质细胞、少突胶质细胞等均易受HCoV-OC43急性感染[16]。

(二)中枢神经系统冠状病毒损害途径

冠状病毒损害神经系统主要通过血脑屏障和鼻-脑两条途径[8]:(1)冠状病毒可通过呼吸道上皮细胞进入血流,可上调某些细胞因子增加血脑屏障通透性,并通过激活单核细胞进入中枢神经系统,活化和诱导T细胞、巨噬细胞的趋化和聚集启动神经炎症循环,介导神经病理学改变。(2)人类鼻腔感染后,冠状病毒可通过嗅觉神经上皮达到僧帽细胞、嗅觉神经、嗅球,最终到达海马和大脑其他区域[8]。HCoV感染可诱导产生促炎症细胞因子,启动谷氨酸兴奋性毒性和细胞内钙离子超载机制,诱导神经细胞的退化和死亡[8]。人类中枢神经系统疾病与冠状病毒感染有一定关联,有研究发现[7]，对90例不同神经系统疾病患者供体进行229E和OC43病毒株的检测中,其中44%的患者229E呈阳性,23%的患者OC43呈阳性;35.9%的多发性硬化症患者OC43呈阳性,而正常对照组仅13.7%呈阳性。

(三)冠状病毒感染的急性脑血管病

2019-nCoV刺突糖蛋白使冠状病毒识别血管紧张素转化酶2(angiotension-converting enzyme 2,ACE-2)受体并侵入黏膜上皮[17]。同时患者中中老年人占大多数,尤其是危重症患者D-二聚体异常增高,较易发生栓塞性血管事件,这类患者中又有较多同时合并脑血管病危险因素,部分患者可能会出现急性缺血性卒中[7，13，18]。新加坡206例SARS患者中有5例发生大动脉缺血性脑卒中，其中4例病情危重,3例死亡[19]。

三、神经系统症状

目前已观察到COVID-19患者的神经系统症状有:突发吐词不清、肢体瘫痪等急性脑血管病症状;头痛、癫痫、意识障碍等颅内感染的症状;四肢酸痛、无力等肌肉损害的症状;少数患者伴有神经痛、感觉异常、大小便障碍等症状[13]。根据对2003年325例SARS患者调查分析[20],神经精神症状发生率约53.2%,主要有以下几类:头痛116例(67.1%),头晕50例(28.9%),意识障碍18例(10.4%),精神障碍8例(4.6%),伴神经系统局灶定位体征者1例(0.6%),抽搐2例(1.2%),情感障碍53例(30.6%),其中焦虑35例(20.2%),抑郁11例(6.4%),自杀倾向2例(1.2%),恐惧13例(7.5%),重症患者伴发神经精神损害发生率明显高于轻症。全国尚有340余例精神疾病患者发生COVID-19感染,可能成为此后症状加重的诱因。2020年2月18日《柳叶刀·精神病学》公布了参与疫情防控的医务人员精神心理调查结果,抑郁、焦虑、失眠和应激症状检出率分别高达50.7%、44.7%、36.1%和73.4%[21]。

四、rTMS的临床治疗研究进菜

(一)技术原理

磁刺激(magnetic stimulation, MS)是一种基于电磁感应与电磁转换原理,利用线圈内的瞬变电流产生的强磁场穿透颅骨或骨骼的神经刺激技术。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)既是运动神经系统功能的检测技术,同时,作为治疗技术的rTMS,可在大脑等中枢神经系统内产生感应电流和一系列生理、生化反应,进而发生功能和行为改变来达到治疗的目的(图1)。

(二)rTMS的刺激模式和生物学效应

rTMS对中枢神经系统兴奋性的影响具有频率依赖性,常规rTMS中的高频和低频产生两种截然相反的效应,即低频(≤5 Hz)可降低皮层兴奋性,较高的频率(≥5 Hz)可提高皮层兴奋性。另一种模拟θ脑电节律的rTMS刺激模式称为爆发模式脉冲刺激(theta-burst stimulation,TBS),其中连续爆发模式脉冲刺激(continuous burst mode stimulation,cTBS)可抑制皮层兴奋性,间断爆发模式脉冲刺激( intermittent burst mode stimulation,iTBS) 可增强兴奋皮层兴奋性，另有OPS模式等，这类刺激统称为模式刺激(pattern stimulation)(图1)。rTMS线圈分为“8”字型、环形和深部TMS(deep transcranial magnetic stimulation,dTMS)线圈,由于rTMS具有一定方向性和有效作用范围,需要相对准确的定位刺激,才能发挥最大刺激效应。

图1 磁刺激作用原理

自1995年首次报道rTMS用于治疗抑郁症以来[22]，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2008年批准rTMS用于难治性抑郁的治疗[23]。FDA于2013年批准rTMS用于偏头痛治疗[24],FDA于2018年批准dTMS用于强迫症治疗[25]。《中国脑性瘫痪康复指南(2015):第六部分》中将小儿脑瘫列为A级推荐治疗[26]。2019年10月30日,国家卫生健康委员会发布的“国家精神医学中心设置标准”和“国家精神区域医疗中心设置标准”,已将rTMS纳入关键技术清单。2014年国际临床神经生理学联盟组织欧洲专家团发表了《基于循证的rTMS临床治疗指南》,分级推荐了12种疾病的治疗方案[27]。2019年国际临床神经生理学联盟组织欧洲专家团,重新评估了自2014年以来发表的rTMS治疗指南,进一步更新了rTMs治疗的应用指南,发表了《基于循证的rTMS临床治疗指南》(2014年至2018年更新),分级推荐了下列疾病的治疗方案[28]。见表1。

五、神经、精神疾病rTMS治疗专家指南与共识

(一)脑卒中

生物进化论认为,基因与环境相互作用使人类左、右半球功能发生了非对称性进化,左半球成为了优势半球,由此产生了右利手、左右半球正负性情绪加工分化、左右视-听注意偏向和语言功能偏侧化[29-31]。两半球之间可能通过“胼胝体抑制模型机制”维持着一种恒定的彼此抑制关系(优势半球对非优势半球有较强抑制)[30,32],又可能通过“胼胝体兴奋模型机制”促进大脑两半球信息的交流、共享和功能整合[30](图2)。当一侧半球损害兴奋性降低时,则不能抑制对侧半球,使对侧半球过度兴奋,并反向抑制患侧半球,加剧患侧半球损害,不仅与运动障碍有关,而且还与失语、情感障碍和视觉注意偏向异常密切相关(图3)。rTMS治疗需要利用半球间竞争机制,通过低频抑制健侧半球M1区和/或高频兴奋患侧半球M1区[33]。健侧半球低频刺激在可在急性、亚急性期即可开始治疗,患侧半球高频刺激通常在亚急性期即可开始[27-28]。

1.上肢运动功能障碍

临床推荐1:急性和亚急性期低频刺激健侧M1区。A级推荐,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。rTMS的影响因脑卒中在优势半球和非优势半球的位置不同而不同,健侧半球低频rTMS只对优势半球脑卒中患者手灵巧性康复有益[34]。

临床推荐2:急性和亚急性期高频或iTBS刺激患侧M1区。B级推荐,Ⅱ级证据[28]

临床推荐3:慢性阶段(6月及以上)低频刺激健侧M1区。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

2.非流利性失语

临床推荐:右侧额下回低频。B级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

3.偏侧忽视

临床推荐:亚急性期健侧后顶叶(cTBS)。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

健侧半球低频刺激在可在急性、亚急性期即可开始治疗,患侧半球高频刺激通常在亚急性期开始[28]。

(二)抑郁症

左前额叶功能弱化和右侧前额叶能相对激活,以及胼胝体兴奋和抑制功能的异常,可能是正性情绪体验降低和负性情绪体验增强的生物学机制之一[35-36]。rTMS提高左前额叶活跃性、降低右前额叶活跃性,可能是提高患者正性情绪体验、降低负性情绪体验的治疗机理之一。

临床推荐1:左侧DLPFC高频。A级推荐,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

临床推荐2:右侧DLPFC低频[28]。

临床推荐3:右侧DLPFC低频(或cTBS)联合左侧DLPFC高频(或 iTBS)。B级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

(三)创伤后应激障碍

临床推荐:右侧DLPFC高频刺激。B级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

(四)强迫症

TMS检测发现强迫症左、右半球兴奋性发生异常倒转,右半球低频刺激可纠正异常的非对称性[37]。

临床推荐:右侧DLPFC低频。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

(五)慢性神经性或非神经性疼痛

慢性疼痛与异常的认知模式(抑郁情绪)、内源性疼痛调制系统紊乱密切相关[38-39]。左、右侧M1区和左侧DLPFC高频rTMS是治疗神经性或非神经性疼痛的主要脑区[40](图4)。高频刺激M1区镇痛可能与rTMS启动内源性痛觉调制系统,抑制痛觉上行传递有关[41]。

图4 慢性疼痛的构成及rTMS治疗方式

1.神经病理性疼痛

临床推荐:疼痛对侧半球M1区高频。A级推荐,Ⅱ级证据[28]。

2.肌纤维痛

临床推荐1:改善生活质量,高频剌激左侧M1区。B级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

临床推荐2:改善疼痛,高频刺激左侧DLPFC。B级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

3.复杂区域疼痛综合征I型

临床推荐:疼痛对侧半球M1区高频。C级推荐,Ⅲ级证据[28]。

4.偏头痛

临床推荐:枕叶低频。A。B级推荐, Ⅰ级证据[28]。

(六)早期阿尔茨海默症(轻度认知障碍)

临床推荐1:Broca区(对应10～20系统F4导联)、Wernicke区(相当于左颞上回)、右侧DLPFC、左侧DLPFC和双侧顶叶感觉联合皮质高频刺激。C级推荐,Ⅱ级证据[28]。

临床推荐2:左侧DLPFC高频。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

临床推荐3:左侧楔前叶高频刺激(图像导航定位)。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

临床推荐4:左侧DLPFC高频联合右侧DLPFC高频。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

(七)精神分裂症

1.言语性幻听

脑磁图研究表明,幻听患者左半球听觉门控缺损显著[42],低频刺激听觉皮层可能有助于增强听觉门控功能,抑制异常听觉信息流入。

临床推荐:左颞顶叶(10～20系统的T3-P3连线中点)低频。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

2.阴性症状

临床推荐:左侧DLPFC高频。C级推荐,Ⅱ、Ⅲ级证据[28]。

(八)帕金森病

多巴胺能和乙酰胆碱能系统平衡障碍、基底节与大脑皮层之间直接通路和间接通路的平衡障碍,可能是导致帕金森病运动调节和认知功能障碍的主要病理机制之一。rTMS可改变人类多巴胺D2受体的放射性配体分子影像学[43]。

1.抑郁症状

临床推荐:左侧DLPFC高频。B级推荐,Ⅱ级证据[23]。

2.运动障碍

临床推荐:左、右侧半球M1区高频。B级推荐,Ⅱ级证据[23]。

(九)多发性硬化下肢痉挛康复

神经营养蛋白对神经元的维持、分化和存活至关重要,其中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的失调与多发性硬化等神经退行性疾病的易感性有关。动物实验表明,TBS模式对BDNF表达较常规刺激模式有更显著的表达[44]。

临床推荐:iTBS剌激下肢运动区。B级推荐,Ⅱ级证据[28]。

(十)癫痫

临床推荐:癫痫病灶区低频。C级推荐,Ⅲ级证据[28]。

(十一)睡眠障碍

TMS检测发现慢性失眠患者运动皮层兴奋性(皮层内易化)显著增高[46],低频rTMS可能降低其兴奋性。

临床推荐:双侧 DLPFC 和顶枕区域, 1Hz 低频刺激。Ⅱ、Ⅲ级证据[46]。

上述各种治疗方法应尽可能保证每次治疗的刺激脉冲数,单一部位或不同刺激部位累加应不低于1800脉冲,儿童、孕妇可适量减少脉冲数。老年患者收缩压血压≤150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)可治疗,并适量减少脉冲数,观察血压变化。

由于目前对COVID-19导致的神经系统急性损害还缺乏足够了解,并鉴于其传染性,在急性期和隔离期中均不建议进行神经调控康复,建议按照神经内科有关方案治疗,科学对待每一个患者神经和精神康复[30],共同抗击疫情,争取早日康复。