瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病合并高脂血症疗效比较的Meta分析

孙冬梅 赵然尊

冠心病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)是体内脂质代谢紊乱使大量脂质沉积心脏血管,从而促使心脏血管出现动脉粥样硬化的一类疾病。若有效控制血脂水平、改善血管内皮功能,可显著降低CHD的发病率及恶化程度[1-2]。目前临床常用的降脂药物主要是他汀类,其中瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是应用最广泛的降脂药物,但其效果在CHD患者中存在差异。近年来开展了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗CHD合并高脂血症(hyperlipidemia,HPL)的比较研究,表明瑞舒伐他汀有更好的降脂效果。但目前临床研究大多是小样本试验,结果具有不稳定性,缺乏说服力。因此,本研究通过对比瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗CHD合并HPL的疗效和安全性进行系统评价,为临床提供安全、有效、合理、可靠的循证医学依据。

资料与方法

一、文献纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究对象为临床对照研究患者,采用随机分配方法。(2)研究对象需经临床、影像学检查等证实。(3)试验组为瑞舒伐他汀治疗,对照组阿托伐他汀治疗。(4)纳入文献需符合:以期刊或论文形式发表,提供原始数据的队列研究。排除标准:(1)综述、会议论文、摘要、动物实验、个案报道等。(2)文章原始数据不能用于推理计算的。(3)试验组给药剂量、疗程不确定的。(4)重复发表的会议文章、学位论文及期刊论文。

二、检索策略

检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed中有关瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗CHD合并HPL的临床研究,检索时间为数据库建立至2020年1月。中文检索词为“瑞舒伐他汀”“阿托伐他汀”,英文检索词为“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“Coronary heart disease”“Hyperlipidemia”。

三、 资料提取

整理汇总文献,严格遵循Cochrane协作网相关标准进行筛选与评估,由2名评价员按纳入与排除标准独立排除或纳入文献,核对各自筛选后结果,若遇分歧,采取第三方协助或讨论形式解决。提取资料内容包括患者基线信息、给药情况、结局指标等。

四、文献质量评价

使用Cochrane Handbook5.1.0推荐的“偏倚风险评估”系统纳入的研究数据进行偏倚风险评估[3]。

五、统计学分析

采用Revman5.3软件进行Meta分析。各研究间的异质性采用χ2检验判断,若P≥0.10,I2≤50%,则认为无明显异质性,采用固定效应模型分析;若P<0.10,I2>50%,则认为有明显异质性,采用随机效应模型分析。分析结果以森林图表示,用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)评价结局指标。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果与纳入研究基本特征

共检索出相关文献968篇,根据纳入与排除标准进行剔除,最终纳入14篇文献[4-17](图1)。纳入研究的基本特征见表1。14项研究中CHD合并HPL患者1 487例患者,其中试验组752例,对照组735例,单个随机对照试验样本量最少20例,最多105例;均报道了患者的治疗情况。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

二、纳入研究质量评价

参照Cochrane协作网推荐的风险偏倚评估工具,对纳入的14篇文献进行质量评价。这14篇文章均为随机对照研究。其中10篇[4-11, 14-15 ]提及基线具有可比性。9篇文献[4-10, 12-13]主要结果报告完整为低风险,5篇[11,14-17]为高风险,存在风险偏倚(图2)。

图2 纳入研究质量评价

三、主要结局指标Meta分析

1.临床症状缓解率:6项研究[8,10,13,15-17]报道了CHD临床症状缓解率(如心绞痛发作频率及持续时间等),各项研究间无明显异质性(P>0.05,I2=0%),采用固定效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(OR=5.88,95%CI:3.31～10.43,P<0.05)(图3)。

图3 两组临床症状缓解率有效率的Meta分析

2.血清总胆固醇(serum total cholesterol,TC)变化:13项[4-15,17]研究报道了TC变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=99%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.28,95%CI:-0.31～-0.24,P<0.05)(图4)。

图4 两组TC变化的Meta分析

3.甘油三酯(triglyceride,TG)变化:13项[4-15,17]研究报道了TG变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=96%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.36,95%CI:-0.39～-0.33,P<0.05)(图5)。

图5 两组TG变化的Meta分析

4.低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein chesterol,LDL-C)变化:13项[4-15,17]研究报道了LDL-C变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=93%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.65,95%CI:-0.69～-0.61,P<0.05)(图6)。

图6 两组LDL-C变化的Meta分析

5.高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol,HDL-C)变化:12项[4,6-15,17]研究报道了HDL-C变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=97%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=0.30,95%CI:0.28 ～0.33,P<0.05)(图7)。

图7 两组HDL-C变化的Meta分析

四、次要结局指标

1.血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)变化:8项[6-11,13,15]研究报道了hs-CRP变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=99%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-1.53,95%CI:-1.61～-1.46,P<0.05)(图8)。

图8 两组hs-CRP变化的Meta分析

2.白介素-6(Interleukin- 6,IL-6)变化:5项[6,7,11,13,15]研究报道了IL-6变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=89%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-4.79,95%CI:-4.96～-4.62,P<0.05)(图9)。

图9 两组IL-6变化的Meta分析

3.一氧化氮(nitric oxide,NO)变化:4项研究[6,11,13,15]报道了NO变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=78%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=13.19,95%CI:11.70～14.68,P<0.05)(图10)。

图10 两组NO变化的Meta分析

4.内皮素-1(endothelin 1,ET-1)变化:4项[6,11,13,15]研究报道了NO变化,各项研究间存在异质性,差异有统计学意义(P<0.05,I2=93%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(MD=-15.93,95%CI:-17.31 ～-14.54,P<0.05)(图11)。

图11 两组ET-1变化的Meta分析

五、发表偏倚分析

以TC 变化为评价指标,对14篇文献进行漏斗图分析,结果显示漏斗图呈不对称分布(图12),提示存在一定的发表偏倚。

图12 血清总胆固醇(TC )漏斗图

讨 论

众所周知，随着经济发展及人们生活水平提高，冠心病的发病率及病死率逐年升高，因此引起越来越多人的关注。冠心病的病理基础与冠脉粥样硬化相关，脂质沉积参与了动脉粥样硬化的形成，因此有效控制血脂对治疗冠心病意义重大。他汀类药物对于脂质代谢的改善效果佳，可阻断动脉斑块的生成与发展过程，利于斑块稳定[18]。本研究共纳入14项对比瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗CHD合并HPL的临床研究，Meta分析结果表明，试验组临床症状缓解率、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6、ET-1下降水平高于对照组，HDL-C、NO下降水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。提示与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀治疗CHD合并HPL可显著降低TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6、ET-1水平，能够改善患者临床症状，同时可抑制HDL-C、NO的下降水平，与张嫚等[19]的研究结果一致。

本研究存在以下不足之处：(1)本系统评价所纳入的14项研究原始数据虽然都是随机对照研究，但均来自中国，缺乏国外研究支撑，其在方法学上存在一定局限性。只有2项研究[11, 17]报道无失访，其他均未报道失访情况，削弱了本研究在安全性评估和远期疗效中的证据强度。(2)纳入本研究的瑞舒伐他汀及阿托伐他汀治疗方案存在差异性会造成临床异质性客观存在；两者的给药剂量、疗程因素等差异性也会引起临床异质性的发生。(3)纳入研究的样本量较小，具有潜在的选择性偏倚。(4)纳入研究降脂方案不尽相同，用药时间和疗程亦有差异，可能会影响本研究的可信度。(5)部分随机对照试验对安全性指标描述不系统，难以作亚组分析明确具体特征。(6)纳入的随机对照试验在质量评估方面存在偏倚风险，提供的细节信息不完善，所得结果证据支撑力度不足。

针对本系统评价纳入研究的局限性，对以后临床研究提出以下建议：(1)详细报道随机分配和随机序列产生方法及实施情况。(2)明确阐明分析方法，如意向性接受治疗、完成治疗、接受治疗分析。(3)统一瑞舒伐他汀及阿托伐他汀使用剂量及疗程的标准。(4)统一各种诊断和安全性评价相关标准。(5)加强长期疗效和安全性指标的观察和记录，详细报道失访情况。

本研究表明与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀治疗CHD合并HPL的临床有效率更高，调脂效果更好。