养血清脑颗粒治疗更年期脑血管痉挛临床观察

夏冬琴，李荣亨

（1.重庆大学附属肿瘤医院中 医肿瘤科，重庆 400030；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016）

临床上只有少数脑血管痉挛为病理性改变所致，如蛛网膜下腔出血、脑血管动静脉畸形；而多数则是一种功能性变化，常与人的情绪紧张、精神刺激相关，表现为头昏、头痛、耳鸣等症。长期临床观察发现，处于更年期的女性更容易发生脑血管痉挛。本研究用养血清脑颗粒及替勃龙治疗更年期脑血管痉挛效果较好，报道如下。

1 临床资料

共300例，均为2014年3月至2015年1月重庆医科大学附属第一医院中西医结合科门诊患者，随机分为试验组、对照组、联合用药组各100例。3组年龄、停经时间、改良Kupperman评分、脑血管痉挛条数、性激素水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1、2。

表1 3组临床资料比较 （±s）

表1 3组临床资料比较 （±s）

血管痉挛条数（条）试验组 100 50.12±4.30 34.50±34.61 30.54±5.74 3.28±1.02对照组 100 50.98±3.86 37.40±38.89 31.83±6.25 3.10±1.11联合用药组 100 51.04±4.00 36.57±36.07 31.83±5.16 3.18±1.08 F 1.43 0.15 1.50 0.63 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 例 年龄（岁） 停经时间（月）改良Kupperman评分（分）

表2 3组治疗前性激素指标比较 （±s）

表2 3组治疗前性激素指标比较 （±s）

组别 例 E2（μmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L）试验组 100 18.52±14.04 51.73±22.96 25.41±13.24对照组 100 15.41±14.90 55.23±22.41 28.00±12.04联合用药组 100 17.04±17.68 56.73±21.67 28.60±12.51 F 0.86 1.27 1.61 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

纳入标准：妇女40～60岁，停经3个月以上，改良Kupperman评分在15分以上，性激素测定雌二醇（E2）显著降低、卵泡刺激素（FSH）明显增高，有脑血管痉挛引起的头昏、健忘、两目昏花、耳鸣症状中1项或多项（分级量化标准参照《中药新药临床研究指导原则》［1］，见表3），经颅多普勒（TCD）证实有1条或多条脑血管痉挛存在。

表3 脑血管痉挛主要症状分级量化标准

排除标准：近1月内服用过改善脑血管痉挛药物如尼莫地平、倍他司汀，近6周内接受过激素替代治疗，近1个月使用过其他改善更年期症状的药物或保健食品如中草药、改善睡眠药物、抗抑郁药物、大豆异黄酮，近1周内接受过精神分析、心理咨询等治疗，有性激素依赖性恶性肿瘤病史，近半年内宫颈细胞学检查结果宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ级、Ⅲ级或者其他宫颈检查提示异常（炎症除外），过敏体质或对本药过敏，合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病。

2 治疗方法

试验组口服养血清脑颗粒（天士力制药集团股份有限公司生产，国药准字Z10960082）4 g，1日3次。

对照组口服替勃龙片（北京紫竹药业有限公司生产，国药准字 H200201 98）2.5mg，1日1次。

联合用药组口服替勃龙片2.5mg ，1日1次；养血清脑颗粒4g，1日3次。

3组均3个月为一疗程，门诊随访。

3 疗效标准［1］

痊愈：临床症状、体征消失或基本消失， 症状积分减少大于等于95%。显效：临床症状、体征明显改善，症状积分减少70%～94%。有效：临床症状、体征均有好转，症状积分减少30%～69%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状积分减少不足30%。

4 治疗结果

3组均有脱落，完成治疗试验组89例，对照组86例，联合用药组93例。3组治疗前后主要症状积分比较见表4。

表4 3组治疗后主要症状积分比较 ［M（P25、P75），±s］

表4 3组治疗后主要症状积分比较 ［M（P25、P75），±s］

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

组别 例 时间 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P试验组 89 治疗前 9.00（7.00，11.00） 9.07±2.22 -6.78 ＜0.05治疗后 6.00（4.00， 8.00） 5.73±2.76△对照组 86 治疗前 9.00（7.00，11.00） 8.77±2.41 5.56 ＜0.05治疗后 6.50（4.00， 9.00） 6.48±2.81△联合用药组93治疗前9.00（7.00，10.00）8.60±2.01-7.98＜0.05治疗后5.00（3.00， 6.00）4.42±2.15△

3组临床疗效比较见表5。

表5 3组临床疗效比较 例（%）

试验组治疗前后各症状评分比较见表6。

表6 试验组治疗前后各症状评分比较 ［M（P25、P75），±s］

表6 试验组治疗前后各症状评分比较 ［M（P25、P75），±s］

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

症状 例 时间 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P头痛 89 治疗前 2.00（1.00，2.00） 1.54±0.64 -3.90＜0.05治疗后 1.00（1.00，2.00） 1.11±0.73*头昏 89 治疗前 2.00（1.00，2.00） 1.45±0.72 -3.51＜0.05治疗后 1.00（0.00，2.00） 0.98±0.75*健忘 89 治疗前 2.00（1.00，2.00） 1.69±0.51 -4.78＜0.05治疗后 1.00（1.00，2.00） 1.23±0.67*两目昏花 89 治疗前 1.00（1.00，2.00） 1.36±0.74 -3.00＜0.05治疗后 1.00（1.00，2.00） 1.06±0.68*耳鸣 89 治疗前 1.00（0.00，1.00） 0.88±0.74 -2.44＜0.05治疗后 1.00（0.00，1.00） 0.64±0.59*

3组治疗期间无不良反应，治疗前后血常规、尿常规、肝功、肾功均在正常范围。

5 讨 论

脑血管痉挛多数是一种功能性变化，常与人的情绪紧张、精神刺激相关。当外界刺激或紧张激动时，支配脑血管的肾上腺素能神经兴奋性增高，从而引起血管过度收缩而致血管痉挛。若血管痉挛长期存在，大脑缺血、缺氧，临床即会表现出头昏、头痛、耳鸣等症。临床工作中我们发现，处于更年期的女性更容易发生脑血管痉挛，可能与这一时期雌激素水平下降引起的血管舒缩功能失衡有关。一氧化氮（NO）是重要的舒血管物质，内皮素（ET）是重要的缩血管物质。已有研究发现雌激素（E2）与NO呈正相关，与ET 呈负相关［2］。更年期的女性随着E2水平下降，NO浓度亦随之下降，ET浓度增加，因此常导致血管紧缩痉挛。

血管内皮细胞具有重要的内分泌功能，可以分泌多种血管活性物质。包括前列环素（PGI2）、NO等舒血管物质，ET-1、血栓素A2（TXA2）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等缩血管物质。这些物质协同调节血管张力、维持血压、影响平滑肌细胞增殖、参与血小板功能调节、防止血栓形成。雌激素对血管的解痉作用，主要是通过影响上述血管活性物质的生成及分泌实现的。Lin CL等［3-5］发现，雌激素可减轻蛛网膜下腔出血诱导的脑血管痉挛，其机制可能与其降低ET-1的生成，抑制iNOS的过度表达，维持内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的正常表达水平，降低齿状回中腺苷A1受体（ AR-A1）代偿性的增加有关。谢礼华等［6］发现，雌激素联合尼莫地平较单用尼莫地平能更好的治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，其机制与其降低血液及脑脊液中ET水平、升高NO水平相关。Wassmannn S等［7］报道，雌激素缺乏可使血管自由基生成增加，血管中血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1受体）表达增加，从而增AngⅡ诱导的血管收缩，而雌激素替代疗法可防止这些病理变化。不对称二甲精氨酸（ ADMA）是内源NOS抑制物，雌二醇可通过雌激素受体α（ERα）恢复由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞中二甲精氨酸- 二甲赖氨酸水解酶（DDAH）活性，从而降低ADMA水平，恢复NO的产生［8］。雌二醇可下调iNOS的表达，上调eNOS的表达，对抗同型半胱氨酸（Hcy）诱导的NO生成减少［9］。此外，植物雌激素α-玉米赤酶醇（α-ZAL）可抑制Hcy诱导的ET-1的分泌，可能与其减少Hcy诱导的活性氧（ROS）的产生、从而抑制细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化及转录因子激活蛋白-1（AP-1）的激活有关［10］。

替勃龙是一种组织选择性雌激素活性调节剂。王赫等［11］发现，绝经后妇女服用替勃龙3个月后，其血清NO水平较服药前明显提高，而血清ET-1水平较前明显降低，提示替勃龙对血管的扩张作用，与其调节血管活性物质有关。

养血清脑颗粒具有扩张血管、降低血液黏稠度、抗凝、抗血小板聚集等作用。李光来等［12］发 现其可升高慢性脑供血不足患者血清NO水平，降低血管内皮素-1（ET-1）水平，改善内皮依赖性血管舒张功能（EDD），从而达到扩张血管作用。刘斌等［13］发现，本药可能通过提高一氧化氮合酶（NOS）活性、增加NO含量，起到扩张血管作用。方中川芎主要含有苯酞类、酚酸类化合物，李亚杰等［14］发现川芎提取物可降低血黏度，改善微循环。当归挥发油、当归多糖、有机酸、黄酮等是当归的主要化学成分，挥发油中主要含有苯酞类化合物，吴国泰等［15］发现当归挥发油可显著舒张兔离体胸主动脉平滑肌，可能与其阻断α受体、抑制电压依赖性钙通道相关。李伟霞等［16］发现川芎、当归配伍可明显改善急性血瘀大鼠的全血黏度及血浆黏度。钩藤碱是钩藤的主要活 性成分之一，张丽心等［17］发现钩藤碱可不同程度的对抗高浓度的钾离子、去氧肾上腺素（PE）、5-羟色胺（5-HT）引起的脑基底动脉收缩，具有扩血管作用。蒽醌类物质为决明子的主要化学成分，毛万姮等［18］发现决明子提取物可对抗氯化钾、PE引起的血管收缩。进一步研究发现，其扩血管作用可能通过抑制受体操纵性钙通道开放，从而降低细胞外钙内流实现，且可能具有内皮依赖性，亦可能通过减少血管内皮细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，增加NO的分泌有关。许松日等［19］发现夏枯草的无水乙醇提取物具有内皮依赖性血管舒张作用，梁健钦［20］等进一步发现夏枯草提取物可显著增加大鼠血清 NO 含量、降低ET含量。张太平 等［21］发现鸡血藤提取物可抑制血小板聚集，对离体胸主动脉有血管舒张作用。王 胜春等［22］发现延胡索可对抗去甲肾上腺素（NE）引起的动脉收缩，具有解痉作用。研究表明，养血清脑颗粒组方中多味药物具有解痉扩血管作用，与复方药理研究所得出的结论一致。临床观察发现，养血清脑颗粒对脑血管痉挛引起头昏、失眠、健忘等症有较好的改善作用，且未发现养血清脑颗粒有不良反应。