盐酸萘法唑酮中间体2-苯氧乙胺的合成

徐汉青

（浙江海翔药业股份有限公司，浙江台州 318000)

1 前言

盐酸萘法唑酮是一种苯哌嗪类抗抑郁药，由美国BMS公司生产，具有新型的双重作用机制。它既是突触后5-HT2A受体拮抗剂，又是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[1]。2-苯氧乙胺是合成盐酸萘法唑酮关键中间体，有多种合成途径[2]。经过对比研究，有些路线副产物高、成本较高、条件苛刻，原料价格高等因素，难于实现工业化。本实验决定选用图1工艺路线。本工艺原料和工艺比较简单，工业化控制容易，有利于工业化降低成本。

图1 2-苯氧乙胺合成的工艺路线

2 实验

2.1 实验试剂和仪器

2.1.1 实验试剂

实验试剂见表1。

表1 实验试剂表

2.1.2 实验仪器

实验仪器见表2。

表2 实验仪器表

2.2 实验步骤

2.2.1 反应方程式

（1）环合（见图2）

图2 环合反应示意

（2）缩合（见图3）

图3 缩合反应示意

（3）水解（见图4）

图4 水解反应示意

2.2.2 实验方法及步骤

（1）环合

将47g（1.15mol）乙腈，61g（1mol）乙醇胺，1.36g（0.01mol）氯化锌投入至500mL的反应瓶中。投料完毕，加热升温至回流（温度为85～115℃），回流保温24h。蒸馏：回流保温结束，开始蒸馏。将回流管改为内加玻璃丝填料的蒸馏管，上端设置精馏头，设定60滴/min，收集120℃以前馏出物2-甲基噁唑啉76g，沸点：109～110℃（文献[3]值：109.5～110.5℃）送检，GC分析纯度，检测≥98.0%。

（2）缩合

将60g（0.64mol）苯酚和64g（0.75mol）2-甲基噁唑啉投入500mL的反应釜中，投毕升温。升温回流：反应釜温度升至110℃时，开始控制升温速度，2～3h升到160℃保温回流6h。中间取样HPLC中控，对照原料苯酚反应完全。变回流为蒸馏，适当减压，蒸馏出过量的2-甲基噁唑啉，套用于下一批反应。冷却降温反应瓶，反应釜温度降到40～45℃。少量水洗涤，抽滤得到N-（2-苯氧乙基）乙酰胺92g。HPLC检测≥98.0%。

（3）水解

将68g氢氧化钠用140g水的溶解，加入反应瓶中，加入6g TEBA，加入N-（2-苯氧乙基）乙酰胺92g。投料毕，加热升温反应釜至回流（115℃），回流保温15h。

（4）精馏

反应瓶温度降至40～50℃时，加入甲苯萃取三次，每次分别为300mL，100mL，50mL。蒸甲苯：将提取甲苯溶液加热浓缩，浓缩至内温130℃时，停止加热，开水环泵真空减压浓缩1小时（80～90℃），回收甲苯套用到下一批。换精馏头，缓慢精馏，收集118～122℃馏分，送检分析。GC分析纯度，检测≥99.0%。

3 结果

3.1 数据统计及分析

数据统计见表3～表5。

表3 数据统计表

表4 数据统计表

表5 数据统计表

4 结论

1）小试得到2-苯氧乙胺产品，气相检测与对照品出峰时间相同。反应条件及蒸馏现象与资料一致。

2）小试摩尔收率稳定，和资料（51%）相比适当提高。

3）资料乙醇胺过量，反应条件相同，产生大量高沸物收率低，乙醇胺回收很少。本小试乙腈过量，乙醇胺几乎反应完，未反应完的乙腈回收也可以套用到下一批反应，氯化锌用氧化锌替反应慢，用醋酸锌替，反应相当。

4）总体收率在57%，成本较低；几种原料简单易得，工艺过程比较好控制，有利于工业化放大，考虑到回收利用，具有工业化的基础。