肺诺卡菌病12例临床分析

张盛斌， 朱红军， 林茂煌， 张淇钏， 刘朝晖

肺诺卡菌病（pulmonary nocardiosis）是由诺卡菌侵犯人体引起的少见但严重的肺部化脓性或肉芽肿性疾病，临床症状和胸部影像学表现缺乏特异性[1]，临床医师对其认识不足，常出现漏诊或误诊。肺诺卡菌病主要发生于有免疫功能缺陷及肺部基础疾病的人群[2]。本研究对汕头市中心医院收治的肺诺卡菌病12例进行回顾性分析，总结其临床特征，为临床诊治该病提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月－2019年7月本院确诊肺诺卡菌病患者12例的临床资料。入选标准：具有肺诺卡菌病相关的临床症状及影像学表现，并且临床标本（痰或支气管肺泡灌洗液）中培养出诺卡菌的患者。排除标准：合并有脑脓肿的患者。

1.2 方法

回顾性分析12例肺诺卡菌病患者人群特点、临床表现、胸部影像学特征、实验室检查结果、药敏试验、治疗及预后情况。

培养鉴定和药敏试验：标本接种于血平皿，常规培养48～72 h，如无阳性菌生长，则延长培养至7 d甚至更长时间，如平皿上长出白色、橙黄色或淡黄色表面干燥并嵌于平皿生长、有泥土气味的菌落，高度怀疑为诺卡菌，刮取菌落进行革兰染色和改良抗酸染色，如镜检为小分枝阳性杆菌并且改良抗酸染色为弱阳性，则可确定为诺卡菌属。药敏试验采用肉汤微量稀释法，药敏结果判读参照CLSI M24-A2标准[3]。

2 结果

2.1 临床和影像学表现

12例肺诺卡菌病患者，男5例，女7例，年龄26～89岁，平均（65.0±17.8）岁。所有患者均伴有一种或多种基础疾病，有支气管扩张6例，肺结核3例，慢性阻塞性肺疾病2例，血液系统恶性肿瘤2例，糖尿病1例，自身免疫性疾病并长期服用泼尼松1例；临床最常见症状为咳嗽12例和咯痰11例，其次为发热伴或不伴畏寒7例、气促6例、咯血5例、纳差疲乏1例。所有患者均有白细胞和中性粒细胞升高。所有患者均行胸部薄层CT检查，最常见的影像学表现是斑片状8例和团块状6例，其次分别为结节状4例、实变1例、空洞形成1例。见表 1。

表 1 12例肺诺卡菌病病例资料Table 1 Clinical data of 12 cases of pulmonary nocardiosis

表1 （续）Table 1（continued）

2.2 确诊方式及药敏结果

11例痰培养诺卡菌阳性，1例支气管肺泡灌洗液培养诺卡菌阳性，因检测手段原因，未能进一步分型。确诊时间为5～21 d，平均（10.6±4.4） d。见表1。药敏试验显示对甲氧苄啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米诺环素、亚胺培南和头孢曲松具较高敏感率。见表2。

2.3 治疗及预后

表2 12株诺卡菌药敏结果Table 2 Antimicrobial susceptibility of 12 strains of Nocardia

3 讨论

诺卡菌是一种革兰阳性分枝棒状需氧菌，常具有弱抗酸性，属放线菌科。诺卡菌生长较慢，在沙氏培养基上至少需5～7 d，在血平皿培养基上需3～4 d才可形成菌落[4]，本研究中，诺卡菌的培养时间为5～12 d，较普通细菌培养时间更 长。

肺诺卡菌病通常被认为是一种罕见的机会性感染[5]，主要通过呼吸道传播。我国自1964年以来陆续有报道，但其发病率尚不明确。该病主要危险因素为免疫功能损害（83.7%）和肺部基础疾病（27.9%）[6]，特别是存在结构性肺病（比如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等）患者更容易感染诺卡菌[7]，可能与支气管结构破坏和支气管黏膜防御功能下降有关[8]。本研究12例肺诺卡菌病患者中，结构性肺病包括支气管扩张、肺结核、慢性阻塞性肺疾病；存在免疫功能低下者为：血液系统恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病患者并长期服用泼尼松。结构性肺病的患者比免疫功能低下者多。

肺诺卡菌病可呈急性、亚急性或慢性起病，以慢性多见，临床症状多种多样，胸部影像学也存在多种表现，如结节影、斑片状、团块状、实变影、空洞、胸腔积液、双肺弥漫性间质性改变等[9-10]。 本组患者最常见的临床症状是咳嗽、咯痰，其次为发热伴或不伴畏寒、气促、咯血、纳差、疲乏，与相关文献报道相似[11]；胸部影像学表现以斑片状和团块状最常见，其次为结节状、实变、空洞。由于肺诺卡菌病的临床症状和胸部影像学表现均缺乏特异性[1]，易被误诊为肺结核、肺真菌病、肺恶性肿瘤等[12]，本研究12例患者中，有3例也曾被疑诊为肺部恶性肿瘤。肺诺卡菌病的诊断关键是从标本中分离出诺卡菌[13]。本研究12例肺诺卡菌病患者中，11例通过痰培养阳性得到确诊，1例通过支气管肺泡灌洗液培养阳性而确诊。由于诺卡菌生长缓慢，尤其存在共栖菌时，其生长更受抑制，容易在培养过程中被遗漏[14]，因此，肺诺卡菌病的确诊常常延迟，文献报道，从出现症状到确诊的中位时间为30（9～120）d[15]，本组12例的确诊时间为5～21 d，平均（10.6±4.4）d。因此，当临床上出现对常规抗菌药物治疗无效的肺炎，尤其对存在易感因素的患者，应考虑到肺诺卡菌病可能，及时与检验人员沟通，对可疑标本进行弱抗酸染色或六胺银染色检查，同时进行培养，培养时间应延长至3周，并多次送检新鲜标本，有利于该病的早期诊断[16-17]，避免漏诊。

桑福德《热病：抗微生物治疗指南》指出[18]，肺诺卡菌病的通常病原体为星形诺卡菌和巴西诺卡菌，其首选治疗方案为：前3～4周，甲氧苄啶-磺胺甲唑 15 mg·kg-1·d-1静脉注射或分2～4次口服，联合亚胺培南500 mg静脉注射，1次/6 h，随后甲氧苄啶-磺胺甲唑10 mg·kg-1·d-1分2～4次口服维持治疗，免疫功能正常者疗程为3个月，免疫功能受损者则为6个月。本研究12株诺卡菌药敏结果显示，诺卡菌对甲氧苄啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米诺环素、亚胺培南和头孢曲松具有较高的敏感性，尤其是对甲氧苄啶-磺胺甲唑、利奈唑胺和米诺环素。本研究12例肺诺卡菌病患者中，5例使用甲氧苄啶-磺胺甲唑联合β内酰胺类或喹诺酮类，病情均好转；7例单药应用β内酰胺类或喹诺酮类，其中5例好转，2例病情恶化。从本组病例中同样可以看出，对肺诺卡菌病患者的治疗，需以甲氧苄啶-磺胺甲唑为主的联合用药，避免单药治疗。本组病例中虽然尚未出现耐利奈唑胺的菌株，与文献报道一致[19-21]，但由于其价格昂贵，并且长时间使用有造成骨髓抑制、周围神经病变及视神经病变等风险，一般只应用于重症感染、耐药诺卡菌感染或不能使用其他药物治疗的患者。肺诺卡菌病的预后与患者的年龄、基础状况、疾病的严重程度、是否得到及时治疗等有关，未治疗的诺卡菌病病死率为100%，经治疗的病死率为56.7%[22]。但若能早期正确治疗，肺诺卡菌病的治愈率则可达90%[8，19]。

综上所述，肺诺卡菌病是一种少见病，易发生在结构性肺病和免疫功能低下的患者。肺诺卡菌病应是下呼吸道感染需鉴别诊断的疾病[23]。标本培养诺卡菌阳性是确诊该病的唯一方法，当高度怀疑该病时，实验室应延长培养时间，避免漏诊。治疗应以甲氧苄啶-磺胺甲唑为主的联合治疗，改善预后。