一例多药联合致“非典型”抗精神病药恶性综合征患者的药学监护体会

王天琳，马玉宝，李渊源，夏 蕾

0 引言

抗精神病药恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)是抗精神病药罕见但严重的特异性不良反应，以肌强直、体温升高、意识水平改变及自主神经功能紊乱为“经典”表现，但在神经重症患者的临床管理中很难与原发病、并发症进行区分，特别是患者表现不典型时，极易造成甄别困难，耽误治疗。本文通过介绍临床药师参与1例病毒性脑炎继发精神行为异常患者使用利培酮、氟哌利多和奥氮平三药联合治疗后，以体温和肌酸激酶(Creatine kinase，CK)升高为主要表现的“非典型”NMS的治疗与药学监护过程，探讨临床药师应如何在该类药物的合理使用和不良反应的甄别中发挥更为积极的作用。

1 病例摘要

患者，男，25岁，回族，身高181 cm，体重110 kg，体重指数(Body mass index，BMI)33.6 kg/m2。主诉恶心呕吐3 d，发作性抽搐伴意识不清15 h，收入我院神经内科监护室。入院前在外院给予地西泮、丙泊酚镇静，阿昔洛韦、头孢曲松抗感染治疗，未见好转。患者3岁时曾出现抽搐3次，服用抗癫痫药至18岁，19岁时因腰椎间盘突出行手术治疗，否认精神病史。个人史、家族史无特殊。入院时体温38.3 ℃，脉搏95次/min，呼吸18次/min，腰穿压力>300 mmH2O，脑脊液常规及生化示白细胞206×106/L，单核细胞99%，蛋白126 mg/dl，葡萄糖5.87 mmol/L，氯化物119 mmol/L。血常规示白细胞13.94×109/L，淋巴细胞百分比7.3%，单核细胞百分比6.4%，中性粒细胞百分比86.2%，C反应蛋白(CRP) 2.076 mg/ml，白细胞介素-6(IL-6) 39.94 pg/ml，降钙素原0.159 ng/ml，肌酸激酶587.2 U/L，肌红蛋白1 728 ng/ml，颅脑CT可见明显组织水肿，诊断中枢神经系统感染(病毒性脑炎可能性大，细菌混合或其他特异性感染不排除)，继发性癫痫，立即给予气管插管及呼吸机辅助呼吸，甘露醇脱水降颅压、阿昔洛韦抗病毒、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗细菌、甲泼尼龙抗炎、丙泊酚镇静、左乙拉西坦和苯巴比妥钠抗癫痫、溴已新化痰及营养支持等治疗，同时给予预防性补钾、抗酸支持治疗。

入院后第3日，患者体温37.3 ℃，脉搏112次/min，呼吸18次/min。EB病毒学结果显示，核抗原弱阳性(14.2 U/ml)、衣壳抗原阳性(38.9 U/ml)，继续抗病毒治疗。感染指标显示，白细胞计数仍高(14.05×109/L)，中性粒细胞比例高(81.4%)，CRP略高(5.136 mg/ml)，IL-6(16.40 pg/ml)，降钙素原略高(0.098 ng/ml)，胸部X线未见异常。患者精神行为异常，躁动明显，加用利培酮片1 mg q12h。入院后第7日，患者体温37.3 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min。炎症指标明显下降，白细胞计数4.89×109/L，中性粒细胞比例70.5%，CRP 1.6 mg/ml，IL-6 23.65 pg/ml，降钙素原0.083 ng/ml。根据药师建议，停用哌拉西林他唑巴坦，降级为左氧氟沙星氯化钠。入院后第11日，患者病情有所好转，未见癫痫发作，逐步尝试脱机训练，同时减量镇静药和抗癫痫药，为预防减药后患者躁动增加，将利培酮片加量至2 mg q12h，当日22∶00患者出现一过性高热(最高39.8 ℃)。入院后第13日，患者体温最高升至40 ℃，白细胞计数8.6×109/L，中性粒细胞比例81.4%，CRP 15.5 mg/ml，IL-6 82.8 pg/ml，降钙素原0.2 ng/ml，内毒素0.0149 eU/ml，G试验、GM试验结果均为阴性，肌酸激酶上升至787 U/L，心率波动在75～124次/min，胸部X线示双肺炎症。入院后1～13 d，根据患者躁动情况共临时给予5 mg氟哌利多注射液19次(累积剂量95 mg)，其中第7、8日每日3次，第6、13日每日2次，共临时给予5 mg奥氮平片5次。入院后14～15 d，患者体温有所回落，波动在37.4～38.4 ℃间，白细胞计数4.71×109/L，中性粒细胞比例55.2%，CRP 0.434 mg/ml，IL-6 3.07 pg/ml，降钙素原0.08 ng/ml，血培养结果示表皮葡萄球菌(入院第15日采样)，药师考虑污染可能性大，且抗精神病药引起体温及炎症指标异常不除外，现有抗菌药物敏感，建议暂不调整抗菌药物，停用氟哌利多注射液和奥氮平片，逐渐减量利培酮片，至入院后第19日减量至1 mg q12h。入院后16～20 d，患者体温逐渐降低至正常范围(36.4～37.0 ℃)，拔出气管插管，转出神经内科监护室行康复治疗。

2 药学监护要点

2.1 重症病毒性脑炎治疗的药学综合监护 病毒性脑炎虽然具有自限性，但重症患者伴随症状多，除发热外，常合并精神行为异常、癫痫、不同程度意识障碍、颅压增高及根据病毒受累部位不同引起的失语、偏瘫等局灶性表现。与其他神经重症相似，入住监护室治疗易发生多种并发症，如继发肺部或泌尿系感染、深静脉血栓、消化道出血等，药物治疗方案复杂，肝肾压力较大，极易出现相互作用和药品不良反应(Adverse drug reaction，ADR)，药学监护需全面考虑。

2.1.1 癫痫和精神行为异常方面 癫痫和躁动的控制是该患者能否度过危险期的重中之重，考虑到患者一旦合并细菌感染或细菌感染加重，抗菌药物有极高概率升级至碳青霉烯类；为避免药物调整导致癫痫控制失败，初始治疗方案中未使用丙戊酸钠，而是采用以镇静药物丙泊酚注射液持续静脉泵入为主，肌肉注射抗癫痫药苯巴比妥钠200 mg q6h和鼻饲左乙拉西坦片1 g q12h为辅的抗癫痫方案，同时给予利培酮片抗躁动。在癫痫和躁动得到控制后，药师积极辅助医生进行药物调整，降低丙泊酚输注速度，逐渐减少苯巴比妥钠肌注频次至q12h并密切监测血药浓度，同时将利培酮片加量，防止躁动加重的同时降低感染和深静脉血栓的发生率。

2.1.2 抗感染方面 患者急性起病、体温高、癫痫、精神异常、颅压高，脑脊液生化显示白细胞升高、蛋白升高，糖、氯化物不低，考虑中枢神经系统感染可能性大，给予注射用阿昔洛韦0.5 g q8h抗病毒，注射用哌拉西林钠他唑巴坦纳4.5 g q8h抗细菌治疗，并及时给予气管切开和呼吸机辅助支持，有效改善脑部供氧，降低肺部感染发生率。为减少肾损伤，药师嘱护士阿昔洛韦滴注时间不少于1 h，疗程达21 d时观察疗效，及时停药。病毒性脑炎诊断缺乏特异性，加上患者炎症指标异常，其他特异性感染和淋巴细胞反应性疾病待排，医生经与药师商议，综合考虑患者入院前接受过3代头孢菌素治疗史和本监护室常见致病菌，决定升级为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g q8h持续泵入，经验性覆盖产ESBL的革兰阴性杆菌，在感染指标明显回落的情况下，降低抗菌药物等级，防止耐药菌产生，减少抗菌药物压力。

2.1.3 其他方面 患者入院时颅压明显增高，符合甘露醇用药指征，考虑到患者肾脏负荷，建议甘露醇注射液的初始用法用量为125 ml q6h，后逐渐减量至125 ml q8～12 h。虽然激素有诱发消化道出血、加重感染和加重精神症状的可能，但就该患者而言，激素可显著提高该患者对病毒的耐受力，减轻颅内变态反应，帮助患者度过危险期，有使用的必要性。临床药师密切监测患者心率、血压、电解质变化，观察患者精神症状变化，并提示医生增加消化道出血评估频次。

2.2 患者体温异常的药学判断和监护 入院后第11日，在利培酮加量后，患者出现持续高热，虽然有1次血培养阳性结果，但考虑在未进行抗菌药物调整的情况下，3 d后患者炎症指标明显回落，结合血培养结果为皮肤表面常见的凝固酶阴性葡萄球菌，认为血流感染不是体温异常的首要诱因，抗精神病药引起的体温异常不除外。经与医生商议，决定在积极二次血培养的同时施行抗精神病药停药和减量，暂不调整抗菌药物，如精神症状加重给予镇静药加量的方案，后患者体温和炎症指标逐渐恢复正常，未出现精神症状加重，顺利拔管出院。

3 讨论

3.1 NMS判定的潜在机制 NMS是指抗精神病药诱导，以意识障碍、锥体外系症状先发，高热、流涎、出汗、心动过速等症状后发为特点的下丘脑植物神经中枢紊乱综合征，多伴有白细胞增多以及CK水平升高[1]，也有少数引起体温降低的报道[2]，20～25岁为本病高发期，男性发病率高于女性，未及时治疗病死率高达20%～30%[3]。但近年来，有学者指出，临床中许多使用“非经典”抗精神病药的病例并未表现出NMS的典型特征，如并未表现出高热和(或)肌肉僵直，或者症状较轻，发展较慢，临床很难完全采用DSM-5标准进行NMS诊断[4]。如本例患者伴有癫痫，至入院后6 d CK始终在550 U/L左右，入院后11 d升高至910 U/L，与抗精神病药加量存在时间相关性，后逐渐下降，至入院后17 d恢复正常。患者心率变化与体温基本同步，最高至138次/min，但入院期间未观察到明显肌张力异常。因此，在使用“非经典”抗精神病药时，即使不存在肌肉僵直，依旧可以根据“非典型”特征诊断为NMS[5]，如本例患者出现的CK水平升高。

抗精神病药物引起的NMS机制尚不完全清楚，多认为与药物阻滞下丘脑和黑质纹状体多巴胺D2受体有关，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能、胆碱能和肾上腺素能受体也部分参与其中[6]，多数情况下给予多巴胺受体激动剂可有效缓解。不同核团的多巴胺能受体受累引起不同的临床表现，如抑制黑质纹状体多巴胺通路导致僵直，抑制下丘脑多巴胺通路引起自主神经和中枢温度调节障碍等。本例患者未出现明显锥体外系症状，药师推测可能与病灶未累及黑质纹状体，或药物阻滞黑质纹状体中5-HT2受体进而增加了该区域的多巴胺释放有关。

3.2 引起NMS的高危因素和处理原则 目前所有已上市的抗精神病药均有导致NMS的报道。高效价的第1代“经典”抗精神病药(First generation antipsychotics，FGAs)诱发NMS的风险明显高于第2代“非经典”抗精神病药(Second generation antipsychotics，SGAs)，锥体外系表现也更多，其中又以FGAs氟哌啶醇的比例最高(44%)，可能与SGAs较高的5-HT2A受体抑制率有关[7]。同属丁酰苯类，且为氟哌啶醇的衍生物的氟哌利多起效更快，效能更强。常见SGAs中，利培酮的NMS诱发率最高[8]。NMS可以发生在全生命周期中，产后妇女的风险可能会增加[9]，同时使用多种影响相关神经递质的药物(如抗胆碱药或锂制剂)、脱水、营养不良、抗精神病药的快速给药(静脉或肌注)、乙醇中毒也是危险因素。同时患有精神或情绪异常也会增加继发NMS的风险，如器质性脑综合征、焦虑躁动和疲倦等[10]。本例患者由病毒性脑炎诱发精神行为异常，在长期应用“非经典”抗精神病药利培酮的基础上，根据患者精神异常情况连续13 d叠加给予“经典的”氟哌利多和“非经典”的奥氮平，具备NMS发生的危险因素，疑似NMS的发生与氟哌利多的使用存在时间相关性，停药后患者体温明显回落，药师根据评判原则，判定该ADR与3种抗精神病药均存在相关性，氟哌利多为第一怀疑药品，评价等级为“很可能”。

3.3 本例患者治疗经验 本例患者在疑似NMS的发生过程中最典型的症状是高热、心率加快和CK升高。患者体温升高时伴随多个炎症指标升高，胸片异常，且有1次血培养表皮葡萄球菌阳性报告，都给临床NMS鉴别增加了难度(患者始终未出现明显锥体外系表现，是医生未给予患者NMS明确诊断的主要原因)，除可能的多巴胺和5-HT受体机制外，推测镇静药丙泊酚也是控制肌张力的因素之一。实践结果也证实，患者高热与抗精神病药存在相关性。因此，在ADR的识别和判定上，不应完全依赖检验指标和现有经典临床诊断标准，应遵循“可疑既报”的上报原则，药师应比医生更加积极。

在出现NMS后抗精神病药持续暴露的情况下，患者存在高复发风险[11]。在控制患者精神症状的前提下，使用低效价且锥体外系症状最少的抗精神病药物(如氯氮平)[8]是合理的选择。也有个案报道，相对于普通口服抗精神病药，长效抗精神病药物注射剂型可以明显降低NMS患者的住院率[12]。本例患者联用3种抗精神病药，入院后11 d曾出现一过性高热，但未予处理。连续13 d肌注氟哌啶醇增加了ADR的发生率，停药和减量后未见患者精神行为异常加重，也间接证明了本病例多药联用的不合理性。今后的治疗中需总结经验，对于继发性精神行为异常应优选低效价SGAs，药效不达标时谨慎联用，控制抗精神病药的日剂量、疗程并对患者的体温、心率、白细胞、CK指标和肌张力变化等进行密切监测，有条件还应监测抗精神病药血药浓度，从而进行滴定给药，避免多品种长期联合用药，降低NMS发生率。

4 小结

NMS是临床罕见的由抗精神病药物导致的不良反应综合征，难以预测和鉴别，严重影响患者预后。临床药师在参与本患者的治疗过程中，协助医生对感染和疑似NMS进行鉴别，在高度怀疑NMS的情况下及时停药和减量，并与团队共同对该ADR发生的可能机制进行了探讨。同时，总结此次治疗中的经验，提供了合理的用药建议，得到了医生的认可。临床药师作为医疗团队中的一员，必须对患者进行药学监护，从而协助医生优化治疗方案，敏锐识别和合理应对ADR。