大戟属植物二萜化学成分和药理活性研究新进展

杨舜伊，袁纯红，陈业高

(1.中国科学院新疆理化所植物资源化学重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830011；2. 昆明工业职业技术学院，云南 昆明 650302； 3. 云南师范大学，云南 昆明 650092)

大戟属植物约2000种，是被子植物中特大属之一，遍布世界各地，其中非洲和中南美洲较多，我国原产约66种，另有栽培和归化14种，共计80种，南北均产，但以西南的横断山区和西北的干旱地区较多。大戟属植物的根和块根入药，特别是在我国，有很多种类是中草药，如大戟、狼毒、甘遂、飞扬草等[1]。作为传统中药材，可用作通便、利尿和治疗水肿、结核、牛皮癣、疥疮和无名肿毒等[2]。大戟属植物中含有倍半萜、二萜、三萜、甾体和黄酮等化学成分，其中，最主要的特征性化学成分是二萜成分，其结构复杂，药理活性显著，现代研究表明该属植物二萜成分具有逆转P-糖蛋白(P-glycopprotein, P-gP)介导的多药耐药性、细胞毒性、脂肪酶抑制活性、抗病毒和抗炎等活性。由于大戟属植物二萜成分结构多样性和药理活性较好，一直以来是天然药物研究的热点。此前已有该属植物的化学成分和生物活性研究的相关综述[2-6]。2019年以来，国内外学者对大戟属植物进行研究，发现了97个新的二萜成分，本文主要对报道的新二萜成分的结构和药理活性进行综述。

1 新二萜化学成分

大戟属植物中的特征性成分是二萜化合物。二萜结构主要包括续随子烷型(Lathyrane type)、松香烷型(Abietane type)、巨大戟烷型(Ingenane type)、假白榄烷型(Jatrophane type)、玫瑰烷型(Rosane type)、巴豆烷型(Tigliane type)、阿替斯烷型(Atisane type)等，结构类型如图1所示。

1.1 续随子(Euphorbia lathyris)

续随子是一种传统的中药，在全国各地均有分布，有几百年的用药史，它的种子被广泛用于治疗水疱、腹水、疥疮和蛇咬伤。Yang等[7]人对续随子种子进行研究，分离得到4个新的续随子烷型二萜，分别命名为5,15-di-O-acetoxy-3- nicotinoyllathyol-6,13(20)-diene-12-ol-14-one(1)、5,15,17-O-tri-acetyl-3-O- nicotinoyllathyol-6,12-diene-14-one(2)、15-O-acetoxy-3,7-di-O-benzoyllathyra-6 (17),12-diene-5-ol-14-one(3)、15-O-acetyl-3-O-phenylacetate-6,17-epoxylathyra-5- ol-14-one(4)。Wang[8]等人系统地研究了河北产的续随子种子，从中得到了一个新的巨大戟烷型二萜，命名为ingenol 6,7-epoxy(5)。同时，对分离的18个化合物进行抗HIV病毒活性研究，遗憾的是，所有化合物对HIV病毒复制均不起作用。Ma[9]等人从续随子中得到一个新奇骨架的四环二萜化合物，命名为Eupholathone(6)。Zhang等[10]人从该植物种子中分离得到6个新的续随子烷型二萜，分别命名为(2S,3S,4S,5R,9S,11R,15R)-15-acetoxy-3-cinnamoyloxy-5- hydroxy-14-oxolathyra-6(17),12E-diene(7)、(2S,3S,4S,5R,7R,9S,11R,15R)-7,15- diacetoxy-3- benzoyloxy-5-hydroxy-14-oxolathyra-6-(17),12E-diene(8)、(2S,3S,4R, 5R,7R,9S,11R,15R)-5,15-diacetoxy-3-benzoyloxy-7-hydroxy-14-oxolathyra-6-(17),12E- diene(9)、(2S,3S,4R,9S,11R,15R)-15,17-diacetoxy-3-hydroxy-14-oxolathyra- 5E,12E-diene(10)、(2S,3S,4S,9S,11R,15R)-15,17-diacetoxy-3-[(2′R)-hydroxy- phenylacetyl]-14-oxolathyra-5E,12E-diene(11)和(2S,3S,4R,5R,9S,11R,15R)-5,17- diacetoxy-3-benzoyloxy-15-hydroxy-14-oxolathyra-6E,12E-diene(12)，其中化合物(7)的绝对构型通过单晶X射线衍射最终确定。

1.2 甘遂(Euphorbia kansui)

甘遂大戟是我国特有种，主要分布在甘肃、陕西、山西、宁夏、河南等华北地区。甘遂的根在中医中被称为甘遂，已被广泛应用用于治疗各种疾病，如癌症、水肿、腹水和哮喘。Meng等[11]人对甘遂大戟根进行研究，从中分离得到7个新化合物。三个巨大戟烷型二萜分别命名为kansuingenol A(13)、kansuingenol B(14)和kansuingenol C(15)，四个假白榄烷型二萜分别命名为kansuijatrophanol A(16)、kansuijatrophanol B(17)、kansuijatrophanol C(18)和kansuijatrophanol D(19)。其中化合物kansuingenols A-C在C-6和C-7均连有羟基，化合物kansuijatrophanols A-B在C-11和C-12均连有羟基，这样的结构很少被报道。化合物kansuijatrophanols C-D的C-8连有3,4-(亚甲基二氧基)肉桂基部分，这也是首次在假白榄烷型二萜发现。新化合物绝对构型的确定采用改进的Mosher法、Mo2(OAc)4诱导圆二色性光谱法和圆二色性光谱激子手性法。

1.3 月腺大戟(Euphorbia ebracteolata)

月腺大戟是一种广泛栽培的药用植物，它的根叫做“狼毒”，作为传统中药，主要用来治疗水肿、消化不良、咳嗽、哮喘和慢性支气管炎等疾病。Li等[12]人从月腺大戟根中分离得到5个新颖结构的玫瑰烷型二萜化合物，这些化合物的A环都是具有苯环的新玫瑰烷型骨架。它们分别命名为ebraphenol A(20)、ebraphenol B(21)、ebraphenol C(22)、ebraphenol D(23)和ebralactone A(24)。此外，化合物ebralactone A(24)的A环C-3和C-4连接一个五元的内酯环。Huang等[13]人从月腺大戟根中分离得到2个新的巨大戟烷型二萜，分别命名为3-O-(9′Z-hexadecenoyl) ingenol(25)和3-O-(9′E-hexadecenoyl) ingenol(26)。

1.4 金刚纂(Euphorbia neriifolia)

金刚纂主要生长在亚洲热带和亚热带地区，原产于印度，我国南北方均有栽培，常用作绿篱(南方)，北方于温室中观赏。它的茎、叶和乳汁作为传统中药，主要用来治疗肿痛、便秘、百日咳、淋病、麻风、哮喘、消化不良、黄疸、脾肿大、肿瘤、结石、腹痛和白血病。Li等[14]人从金刚纂茎皮中分离得到6个新的松香烷型二萜，分别命名为eupneria A(27)、eupneria B(28)、eupneria C(29)、eupneria D(30)、eupneria E(31)和eupnerias F(32)。化合物eupnerias A-E具有相同的分子式，骨架也相同，不同的是羟基所连接的位置不同。Qi[15]等人对金刚纂进行研究，从中分离得到2个松香烷型二萜化合物。分别命名为1α,9β-dihydroxy-ent-abieta-8(14),13(15)-dien-16,12-olide(33)，1α-hydroxy-14-oxo- ent-abieta-8,13(15)-dien-16,12-olide(34)。Li等[16]人金刚纂分离得到3个新的阿替斯烷型二萜，分别命名为eupneria G(35)、eupneria H(36)和eupneria I(37)。

1.5 狼毒大戟(Euphorbia fischeriana Steud)

狼毒是一种传统的中药材，收载于《中国药典》2015年版，其分布广泛，植物资源丰富。狼毒味辛，性平，有毒，归肝、脾经[30]。狼毒大戟根肉质粗大，呈圆柱形，含有白色乳汁，主产于内蒙古、黑龙江、吉林、辽宁、河南及河北等地。Xie等[17]人从狼毒大戟的根中分离得到1个新奇骨架的二萜，命名为euphoractone(38)。此后，Yan等[18]人从狼毒根中分离得到7个多环二萜，包括4个松香烷型二萜、2个阿替斯烷型二萜、1个贝壳杉烷型二萜。分别命名为euphonoid A(39)、euphonoid B(40)、euphonoid C(41)、euphonoid D(42)、euphonoid E(43)、euphonoid F(44)和euphonoid G(45)。Li等[19]人从狼毒根中分离得到3个新的松香烷型二萜。分别命名为fischerianoid A(46)、fischerianoid B(47)和fischerianoid C(48)。Fischerianoid A的绝对构型通过单晶X衍射最终确定。Zhang等[20]人从狼毒大戟根中分离得到4个新骨架的二萜。分别命名为fischernolide A(49)、fischernolide B(50)、fischernolide C(51)和fischernolide D(52)。Fischernolide A是首次报道的新骨架二萜，它是由松香烷型骨架和acylphloroglucinol两个部分通过C-17和C-21单键连接，最终通过单晶衍射确定其绝对构型。Fischernolides A-D具有罕见的28个碳骨架，也是从松香烷型骨架和acylphloroglucinol两个部分通过α吡喃酮衍生而来。同时，还提出了fischernolides A-D可能的生物代谢途径，它们是由一种不寻常的羟醛缩合反应，而不是普通的Diels-Alder环加成。Deng等[21]人狼毒大戟的乳汁中分离得到三个新的巴豆烷型二萜，分别命名12-deoxyphorbol-13-(7Z)-hexadecenoate(53)、12-deoxyphorbol-13-(9Z,12Z)-octadecadienoate(54)和12-deoxyphorbol-13- (6Z)-octadecenoate(55)。

1.6 千根草(Euphorbia thymifolia)

千根草产于湖南、江苏、浙江、台湾、江西、福建、广东、广西、海南和云南，广布于世界的热带和亚热带(除澳大利亚)。全草入药，有清热利湿、收敛止痒的作用，主治菌痢、肠炎、腹泻等。Liu等[22]人对千根草的地上部分进行研究，发现了1个新的松香烷型二萜。命名为(1S,2R,5R,6S,7R,8R,10R,11S)-4- oxo-2-methoxy-6-angeloyloxy-pesudoguai-8,12-olide(56)。新化合物的绝对构型确定采用了单晶X射线衍射法、Mosher方法和圆二色性光谱。

1.7 火殃勒(Euphorbia antiquorum)

Yin等[23]人从火殃勒中分离得到7个新的二萜，结构类型多样，其中，euphorantone A为西松烷型二萜，euphorantone B为松香烷型二萜，euphorantone C为阿替斯烷型二萜，化合物(60-63)为续随子烷型二萜。分别命名为euphorantone A(57)、euphorantone B(58)、euphorantone C(59)、euphorantone D(60)、8,12,13-epi-3,7,12-O-triacetyl-8-O-(2-methylbutanoyl)-ingol(61)、8,12,13- epi-3,12-O-diacetyl-7-O-benzoyl-8-methoxyingol(62)、2,3-epi-7,12-diacetate-8- benzoate-ingol(63)。

1.8 湖北大戟(Euphorbia hylonoma)

湖北大戟根有消疲、逐水、攻积之功效；茎叶有止血、止痛的功效。Wei等[24]人对湖北大戟进行研究，分离得到9个新异海松烷型二萜和1个新玫瑰烷型二萜，分别命名为(2R,3S,12S)-2,3,12-trihydroxy-ent-isopimara-7,15-diene(64)、(2R,3S,11R,12S)-2,3-dihydroxy-11,12-epoxy-ent-isopimara-7,15-diene(65)、(1R,2S, 3S,12S)-1,2-epoxy-3,12-dihydroxy-ent-isopimara-7,15-diene(66)、(1R,2S,3R,12S)-1, 2-epoxy-3,12-dihydroxy-ent-isopimara-7,15-diene(67)、(1R,2S,3S,12R)-1,2,3,12- tetrahydroxy-ent-isopimara-7,15-diene(68)、(1R,2S,3R,12R)-1,2,3,12-tetrahydroxy- ent-isopimara-7,15-diene(69)、(2S,12R)-2,12-dihydroxy-ent-isopimara-7,15-dien-3- one(70)、3α,12β-dihydroxy-ent-isopimara-8,15-dien-11-one(71)、(12R,13R,15R)-2, 15-dihydroxy-12,16-epoxy-12-methoxy-ent-iso-pimara-1,7-dien-3-one(72)、ent- rosa-1(10),15-dien-2-one(73)。

1.9 泽漆(Euphorbia helioscopia)

泽漆广布于全国，生于山沟、路旁、荒野和山坡，较常见。分布于欧亚大陆和北非。在中药中，主要用作治疗疣、细菌性痢疾和肿瘤。Yin等[25]人对泽漆进行研究，从中分离得到2个新的松香烷型二萜化合物，分别命名为euphcopenoid A(74)和euphcopenoid B(75)。此外，所有化合物均对A549和HEPG2癌细胞株进行了细胞毒性筛选，但均无活性。

1.10 银边翠(Euphorbia marginata)

银边翠原产北美，广泛栽培于中国大陆；我国大多数省区市均有栽培。植物的化学成分和生物活性研究相关文献报道较少。Zhang[26]等人从银边翠种子中共分离得到20个新的续随子烷型二萜。分别命名为euphornans A-T(76-95)。这些二萜化合物C-19被氧化，H-2和H-3都是处于β位，是非常罕见的。它们绝对构型的确定采用了圆二色性光谱和单晶X射线衍射方法。

1.11 甘肃大戟(Euphorbia kansuensis)

甘肃大戟产于内蒙古、河北、山西、陕西、宁夏、甘肃、青海、江苏、河南、湖北、四川等地。生于山坡、草丛、沟谷、灌丛或林缘等。它的根在中药中主要用于退热、利胆、解热的治疗。Yan等[27]人对甘肃大戟的根进行研究，从中得到2个续随子烷型二萜，分别命名为euphanoid A(96)和euphanoid B(97)。euphanoid A的绝对构型通过单晶X射线衍射方法最终确定。

表1 大戟属植物中二萜化学成分

续表1 大戟属植物中二萜化学成分

续表1 大戟属植物中二萜化学成分

2 药理活性

2.1 逆转P-糖蛋白介导的多药耐药性

多药耐药(Multidrugresistance, MDR)是癌症高死亡率严重而突出的原因之一，指肿瘤对某种抗肿瘤药物产生的耐药性不仅能抵抗该药物，而且对多种未接触过的结构、作用机制均有明显差异的抗肿瘤药物也具有耐药性[28]。P-糖蛋白是存在于多种正常上皮组织细胞中转运蛋白，被认为具有泵出毒性物质保护细胞的生理功能。P-糖蛋白(P-gP)是介导MDR的主要因素之一，它能将不同结构和功能的化疗药物排出细胞外，明显降低化疗的成功率[29]。研究表明大戟属二萜被证实能逆转P-gP介导的MDR。

Yang等[7]人对续随子种子中分离得到的23个化合物进行逆转多药耐药机制的研究，发现新化合物(2-4)在20μM时具有逆转HepG2/ADR细胞的MDR活性。其中化合物5,15-di-O-acetoxy-3-nicotinoyllathyol-6,12-diene-5-14-one能够促进HepG2/ADR细胞内阿霉素的积累；其次，还能激活P糖蛋白耦合剂量依赖模型中的ATP酶活性。分子对接分析表明，化合物5,15-di-O-acetoxy-3- nicotinoyllathyol-6,12-diene-5-14-one与维拉帕米和阿霉素相比，具有较低的结合力。数据表明，续随子烷型二萜可能作为一类高亲和力的P-gP底物，经P-gP单体作用后逆转MDR。Zhang[26]等人对银边翠中20个新化合物进行P-糖蛋白(P-gP)依赖的MDR癌细胞株HepG2/ADR的MDR逆转活性进行了筛选，研究发现，与阳性对照品阿霉素相比，euphornan K(86)、euphornan N(89)和euphornan R(93)具有非常强的抑制活性。

2.2 细胞毒性

Meng等[11]人从甘遂大戟根中得到了23个二萜化合物，对所有化合物进行抗HepG2、MCF-7和DU145细胞增殖作用活性筛选。其中，对于HepG2细胞，kansuijatrophanol C(18)具有很强的抑制作用，IC50值为(9.47±0.31)μmol/L；对于MCF-7和DU145细胞，kansuijatrophanol D(19)具有很强的抑制作用，IC50值分别为(6.29±0.18)μmol/L和(4.19±0.32)μmol/L。Li等[14]人金刚纂中分离得到的atisane-3α,16α,17-triol和(4R,5S,8S,9R,10S,13R,16S)-ent-16α,17-dihydroxy- 19-tigloyloxykauran-3-one，atisane-3α,16α,17-triol对HepG2和HepG2/Adr细胞具有明显的抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为13.70 μmol/L和15.57 μmol/L，而(4R,5S,8S,9R,10S,13R,16S)-ent-16α,17-dihydroxy-19-tigloyloxykauran-3-one对HepG2细胞株具有明显的细胞毒性作用，IC50值为0.01 μmol/L，但未显示任何HepG2/Adr细胞株的细胞毒活性。Li等[19]人从狼毒根中分离得到3个新的松香烷型二萜，对三个化合物fischerianoid A(46)、fischerianoid B(47)和fischerianoid C(48)进行HL-60(急性白血病)、MM-231(乳腺癌)、SMMC-7721(肝癌)、A-549(肺癌)、HEP3B(肝癌)、SW-480(结肠癌)细胞毒性筛选，结果表明，所有化合物对某些人肿瘤细胞株具有选择性抑制作用，其IC50值在(8.50±0.13～35.52±0.08)μmol/L之间，对正常细胞无明显细胞毒作用。Zhang等[20]人从狼毒大戟根中分离得到4个新骨架的二萜fischernolides A-D，其中fischernolide B(50)显示出了很强的细胞毒性，通过caspase激活可诱导MCF-7和Bel-7402细胞凋亡。赵俊峰等[31]人以肾癌Renca细胞为模型，以最有效的浓度(9000 μg/mL)千金子二萜醇作用于肾癌Renca细胞，研究发现，千金子对肾癌细胞的影响是将其阻断在细胞周期的G0/G1期、并且能够抑制肾癌细胞的侵袭和转移。

2.3 脂肪酶抑制活性

Li等[12]人从月腺大戟根中分离得到5个新玫瑰烷二萜化合物，并对其进行体外活性筛选实验，研究表明，5个新化合物对脂肪酶都具有抑制作用。特别是，化合物ebraphenol A(20)对脂肪酶具有显著的抑制活性，IC50值为0.1 μmol/L，Ki?偋c值为1.8 μmol/L。

2.4 抗炎活性

Liu等[22]人从千根草的地上部分得到了10个化合物，研究表明，这些化合物均有抑制脂多糖(Lipopolysaceh aride, LPS)诱导的NO产生的活性，其中包括新化合物在内的五个倍半萜具有显著的抑制LPS诱导的NO产生的活性，IC50值为(0.41～15.32)μM。Yan等[27]人测定了甘肃大戟中所得7个化合物的抗炎活性，在LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放抑制实验中，euphanoid A(96)和euphanoid B(97)对NO释放有明显的抑制作用，IC50值分别为4.7 μmol/L和9.5 μmol/L，与阳性对照品槲皮素相比，抑制活性更好。

2.5 抗病毒作用

Huang等[13]人对所得16个巨大戟烷型二萜化合物进行抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性研究。结果表明，除ingenol二萜外，具有长脂肪链取代基的15个巨大戟烷型二萜化合物对HIV-1具有较强的抑制活性，IC50值为(0.7～9.7)nmol/L，选择性指数为96.2～20263。此外，从结果看出，长脂肪链取代基是增强巨大戟烷型二萜抗HIV活性所必需的。Li等[16]人检测了金刚纂中分离得到的15个化合物的抗HIV活性，结果显示，16α,17-dihydroxyatisan-3-one和eurifoloid R表现出显著的抗HIV-1活性，半数效应浓度(EC50)分别为(6.6±3.2)μg/mL和(6.4±2.5)μg/mL。

3 小结与展望

大戟属植物种类较多、分布较广、资源丰富。近年来，结构新颖的二萜化合物和药理活性不断被报道。研究表明，其中特性组分二萜化合物具有很好的生物活性，特别是细胞毒活性和逆转P-gP介导的多药耐药性，一直以来是抗肿瘤药物研发者关注的热点。新药的开发仍然是通过从天然产物中发现，以活性成分为先导化合物。近期，科研工作者对大戟属植物研究较多的主要集中在续随子、狼毒大戟、月腺大戟和甘遂等种，有必要对这类植物进行深入系统的化学成分和生物活性研究，以发现新的药用活性成分或先导化合物，对以后大戟属植物资源开发利用具有一定的指导意义。