急性冠脉综合征患者血清HMGB1、cTnI、BNP、hs-CRP表达及其诊断价值

江文科，程卓，李锦良，张光平

广东医科大学附属第三医院(佛山市顺德龙江医院)心血管内科，广东 顺德 528318

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是临床常见的心血管疾病，是一组以冠状动脉粥样硬化斑块破裂继发不完全闭塞性血栓形成的临床综合征，包括心肌梗死和不稳定型心绞痛[1-2]。临床表现为胸骨后闷痛、恶心、呼吸困难、窒息感等，严重者甚至会晕厥，严重影响患者的生活质量。因此，急性冠脉综合征的早期诊断和早期治疗干预，在临床中具有十分重要的意义[3]。有研究显示，炎症因子可促进不稳定的粥样斑块破裂脱落，是病情加重，参与了急性冠脉综合征的发生[4]。高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)是近年来发现的一种致炎细胞因子，参与了诸多炎症免疫应答；心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin，cTnI)能敏感地反应心肌损伤，是诊断心肌缺血较高的首选标志物；脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是反应心功能的可靠指标，是急性冠脉综合征患者死亡的最强大的预测物；超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，与心血管疾病的发生关系密切[5-6]。四种指标与疾病的发生有密切关系，但具体意义还需进一步研究，因此，本研究通过观察急性冠脉综合征患者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP的水平，并分析其对病情预后评估的应用价值，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2018年1月广东医科大学附属第三医院心血管内科收治的80例急性冠脉综合征患者作为观察组，选取同期在我院行体检的健康志愿者65例作为对照组。观察组中男性45例，女性35例；年龄48～80岁，平均(61.63±5.41)岁。对照组中男性39例，女性26例；年龄45～82岁，平均(61.84±5.69)岁。两组受检者的性别、年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择 纳入标准：(1)确诊急性冠脉综合征均依据《急诊快速诊疗指南》[7]制定的临床标准；(2)均在本院进行急性冠脉综合征常规治疗者；(3)行冠状动脉造影证实至少一支主要冠状动脉管腔狭窄程度≥50%者。排除标准：(1)合并有休克、恶性肿瘤或其他严重内、外科疾病者(2)血流动力学不稳定者；(3)患有意识障碍、精神障碍无法配合研究者；(4)不愿意提供病历资料供研究者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

1.3 方法 所有受检者于清晨处于空腹状态时采集8 mL静脉血液标本到肝素钠抗凝管内，于室温静置40 min后，离心血液样本10 min，离心速度设为3 500 r/min，待血清分离后将其置于-70℃冷冻箱内储存以备检测，采用7600全自动生化分析仪及配套试剂(日本日立公司生产)来检测hs-CRP水平，采用i2000全自动免疫发光分析仪及配套试剂(美国雅培ABOTT公司生产)来检测cTnI、BNP水平，采用HMGB1 ELISA试剂盒(英国Abcam公司生产)来检测HMGB1水平，以上四种指标的检测方法均严格按照仪器和试剂盒的说明进行操作。

1.4 观察指标 比较两组受检者血清中的HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP指标水平及其诊断效能。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验；相关性分析运用Spearman相关分析方法，采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP对急性冠脉综合征的诊断价值，比较曲线下面积(AUC)，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者血清中HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比较 观察组患者血清sHMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组受检者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比较(±s)

表1 两组受检者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数80 65 HMGB1(ng/mL)7.41±3.51 3.09±1.57 9.199＜0.05 cTnI(ng/mL)51.05±9.98 16.74±4.21 25.895＜0.05 BNP(pg/mL)83.57±11.91 34.57±8.17 28.205＜0.05 hs-CRP(mg/L)6.94±1.67 2.67±0.56 19.722＜0.05

2.2 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP对急性冠脉综合征的诊断价值 HMGB1诊断急性冠脉综合征的AUC为0.823，95%CI为0.753～0.893；cTnI诊断急性冠脉综合征的AUC为0.811，95%CI为0.740～0.883；BNP诊断急性冠脉综合征的AUC为0.825，95%CI为0.757～0.893；hs-CRP诊断急性冠脉综合征的AUC为0.841，95%CI为0.778～0.904；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP联合诊断急性冠脉综合征的AUC为0.959，95%CI为0.931～0.988；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP联合检测的AUC均分别明显高于HMGB1、cTnI、BNP、hs-CRP单独检测的AUC，差异均有统计学意义(Z=3.487、3.795、3.436、3.339，P＜0.05)；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP联合检测的准确度和特异度分别为94.35%和92.16%。具体见图1、表2、表3。

图1 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP单独检测和联合检测急性冠脉综合征的ROC曲线

表2 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP单独检测和联合检测急性冠脉综合征的ROC曲线下面积(AUC)

2.3 观察组患者血清HMGB1、cTnI、hs-CRP水平与BNP的相关性 观察组患者的血清HMGB1、cTnI、hs-CRP水平与BNP之间呈正相关(r=0.760 3、0.826 4、0.374 9，P＜0.05)。

表3 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP单独检测和联合检测急性冠脉综合征的诊断效能

3 讨论

急性冠脉综合征是冠心病的常见类型之一，其发病机制较为复杂，主要是由于动脉粥样硬化斑块破裂，引起炎症细胞释放多种炎症因子，使得血栓形成导致冠状动脉血流中断，从而引起心肌缺血[8-9]。该病早期无典型表现，易出现误诊，且起病急，进展迅速。因此，早期对急性冠脉综合征患者进行及时正确的诊断对疾病的治疗及预后有重要意义[10-11]。

HMGB1是一种典型的核内非组蛋白，广泛分布于淋巴、肺、心、脾、肾等组织细胞内，其作为一种重要的炎症介质，具有调节基因复制、重组及修复等功能[12-13]。有研究显示，HMGB1是炎症引发血管重构的强力刺激因子，在急性冠脉综合征的发生发展过程中扮演重要角色[14]。cTnI是对心肌细胞有调节作用的重要生化指标，被认为是目前用于诊断急性冠脉综合征常用的心肌损伤标志物，其在正常生理情况下的浓度较低，而当心肌发生损伤或破坏时，血清中的cTnI水平会明显升高[15]。BNP是由左心室心肌细胞分泌的具有较高稳定性质的钠尿肽，可用于评价左心室的收缩能力，能够反映患者的心功能及相关预后情况。有研究显示，当心室负荷或血管炎引起血管损伤时，能刺激左心室心肌细胞分泌BNP[16]。hs-CRP是一种急性时相蛋白，作为一经典炎症标志物，其水平变化在心血管疾病预后中发挥重要作用[17]。有研究显示，在正常生理情况下，血清hs-CRP水平较低，当发生急性冠脉综合征时，其水平明显升高[18]。

本研究结果显示，急性冠脉综合征患者血清HMGB1、cTnI、BNP和hs-CRP水平明显高于健康人群，且急性冠脉综合征患者血清中HMGB1、cTnI、hs-CRP与BNP之间呈正相关关系，说明HMGB1、cTnI、BNP和hs-CRP在急性冠脉综合征中表达较高，在急性冠脉综合征的发生、发展过程中起着重要的作用，随着疾病的严重程度而不断变化，可作为早期诊断急性冠脉综合征的重要指标。这可能是因为HMGB1是真核生物细胞内的非组蛋白，当患者发生急性冠脉综合征时，其可通过与细胞膜受体结合，促进炎性介质的释放，进一步增加HMGBl的分泌，从而增强炎性反应；而cTnI是心脏细胞专有的调节蛋白，当心脏细胞遭受破坏时，cTnI进入血液，在发病1 h左右就能检出；急性冠脉综合征在发作时，心室壁压力会由于心肌缺血而不断升高，进而导致左心室心肌细胞分泌大量BNP。此外，本研究还显示，联合检测急性冠脉综合征的AUC=0.959，95%CI为0.931～0.988，与各指标单独诊断急性冠脉综合征的AUC比较差异均有统计学意义，且特异度、准确度分别为92.16%、94.35%，明显高于各指标单独检测，显示出联合检测在诊断急性冠脉综合征上具有更高的价值。但本次研究样本较少，且未分析治疗前后各项指标的变化，今后研究仍需扩大样本量，延长实验时间。

综上所述，HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP参与急性冠脉综合征的发生发展过程并起到关键作用。因此，患者血清中HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP的表达水平有助于及时且准确地诊断急性冠脉综合征，有利于疾病的早期治疗干预，延缓病情发展。同时，上述指标在急性冠脉综合征患者血清中的变化情况也为靶向药物治疗急性冠脉综合征提供了新思路。