COOK球囊放置时长对重度宫腔粘连疗效的影响

曾薇薇，苏圣梅，阎 恺，古 衍，袁 桢，姚吉龙

0 引 言

宫腔粘连(intrauterine adhesions，IUA)是妇科常见疾病，严重危害生育功能，影响女性生殖及心理健康。IUA在我国的发病率居高不下，并有逐年增加的趋势。其病因是由于子宫内膜损伤引起宫腔部分或全部闭塞，导致月经异常、不孕或反复流产。宫腔镜下宫腔粘连分离手术(transcervical resection of adhesion，TCRA)是首选的治疗手段；但对中重度粘连患者治疗效果差，术后再粘连率高达62.5%，妊娠率仅22.5%～33.3%[1-3]。因此，如何降低术后再粘连率，提高妊娠率，成为临床亟需解决的问题。

减少术后再粘连的发生是改善预后的关键所在。Chen等[4]研究证实，创面没有粘连存在是子宫内膜修复的先决条件。因此，积极有效地进行创面隔离，在改善重度宫腔粘连临床预后方面的重要性已获得广泛认可。现有多种创面隔离的方法用于预防术后再粘连，包括放置宫内节育器(intrauterine device, IUD)、Foley球囊尿管、羊膜移植及激素替代治疗等；但因解剖不贴合或增加患者不适等原因均未能广泛应用[5-6]。目前TCRA术后使用宫腔内支架作为物理屏障较为广泛。新型的COOK球囊由于其三角形状更贴合宫腔形态，可有效分离宫腔前后壁包括宫角，较IUD及Foley球囊更为有效[7]。但由于其存在感染风险，目前对COOK球囊放置时间长短存在较大争议。

本研究入组重度宫腔粘连患者150例，根据TCRA术后COOK球囊不同放置时间进行分组，比较球囊不同放置时间对妊娠率、术后首次妊娠时间的疗效，并探讨不同放置时间对再粘连情况、宫腔感染、AFS评分等的影响，为临床重度IUA患者TCRA术后放置COOK球囊的时间提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月至2018年8月在我院住院行TCRA的150例重度IUA的初治患者作为研究对象。根据美国生育学会(The American Fertility Society，AFS)1988年IUA的评分标准进行分度[8]。本研究经本院医学伦理委员会批准(深妇幼伦审[2018]214号)，所有患者或家属签署知情同意书。纳入标准：①年龄18～40岁，有生育要求；②重度宫腔粘连；③无宫腔镜检查、手术禁忌证；④术前检查乳腺、性激素水平以及肝、肾功能，凝血功能，血糖均无异常；⑤排卵、配偶性功能及精液正常。排除标准：①合并甲亢，卵巢、垂体、下丘脑性闭经者及子宫内膜恶性病变患者；②存在雌孕激素治疗禁忌证；③生殖器结核患者；④术前3个月内接受雌激素类药物治疗患者；⑤合并患有腺肌瘤、子宫肌瘤、子宫畸形以及子宫内膜异位症疾病患者。根据球囊放置时间设定短期组(1周)、中期组(1个月)、长期组(2个月)，并按照随机数字表将患者随机分入3组。3组患者年龄、孕次及产次比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表 1 3组重度宫腔粘连患者一般临床特征

Table 1 Basic characteristics of three groups

组别n年龄范围(岁)年龄(岁)孕次产次短期组5022～4130.14±4.852.32±1.040.64±0.72中期组5024～4030.58±4.012.12±0.900.44±0.61长期组5020～4329.88±4.332.18±0.870.42±0.64F值--0.3220.5981.699P值--0.7250.5510.186

1.2 手术方法手术时机为月经干净后3～7 d，闭经患者不受此限制。术前晚阴道后穹隆放置米索前列醇400 μg软化宫颈。宫腔镜设备采用Stryker公司的双极电切设备，电切功率为210 W，电凝功率为70 W。膨宫液为0.9%等渗盐水，膨宫压力为120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。必要时使用B超监护。所有患者均采用喉罩全身麻醉。术毕时，3组术后宫腔均放置COOK球囊(美国COOK OB/GYN公司，型号：J-BUS-404000)，球囊内注入等渗盐水4～5 mL。24 h后于宫颈外口水平剪断球囊尾端，放出球囊内液体。3组均行人工周期3个月：戊酸雌二醇6 mg×21 d，最后7 d加用地屈孕酮10 mg/d。3组于术后3个月再次行宫腔镜二探。

1.3 随访及评价指标取出COOK球囊时送培养，记录腹痛、发热、感染等并发症情况。记录术后二探时宫腔恢复情况、AFS评分改善率。AFS评分改善率=AFS评分改善人数/各组总人数。二探后随访12个月，并分别于6和12个月评估月经改善情况，同时采用彩色多普勒超声检查子宫内膜厚度，记录治疗后12个月再粘连例数。记录妊娠率、自然流产率及术后首次妊娠时间等妊娠结局指标。

2 结 果

2.1 妊娠结局指标3组间妊娠率、首次妊娠时间差异有统计学意义(P<0.05)，自然流产率组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表 2 入组重度宫腔粘连患者间妊娠率、自然流产率及术后首次妊娠时间比较

Table 2 Comparison of pregnancy rate, abortion rate and first pregnancy time in three groups

组别n妊娠率(%)自然流产率(%)术后首次妊娠时间(月)短期组5044.013.647.45±2.20中期组5068.0∗8.825.32±2.03∗长期组5064.0∗12.505.66±2.18∗ χ2/F值6.8180.5327.247P值0.0330.8360.001

与短期组比较，*P<0.05

2.2 感染指标所有患者均成功施行手术并放置球囊，无术中穿孔等损伤。3组患者术后均无发热、下腹压痛、阴道分泌物增多。其中短期组4例、中期组2例、长期组5例患者清醒后觉下腹胀痛难忍，考虑球囊压迫宫腔所致，予减少球囊内等渗盐水2 mL后好转。无一例因症取出。

二探时取出COOK球囊时送微生物培养。培养阳性率方面，短期组24.0%(12/50)、中期组30.0%(15/50)、长期组48.0%(24/50，其中1例为不动杆菌多重耐药菌定植)。短期组与长期组间阳性率差异有统计学意义(P=0.031)，中期组与短期组、长期组间差异无统计学意义(P>0.05)。3组微生物培养结果显示均以大肠埃希菌为主，微生物种类构成比间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表 3 入组重度宫腔粘连患者微生物培养结果(n)

Table 3 Microbial culture in three groups(n)

微生物种类短期组(n=50)中期组(n=50)长期组(n=50)大肠埃希菌71016阴道加德纳菌222白假丝酵母菌213粪肠球菌111不动杆菌012χ2值3.306P值0.979

2.3 二探时宫腔恢复情况、AFS评分改善率二探时，3组宫腔恢复正常率分别为短期组56.00%(28/50)、中期组82.00% (41/50)、长期组78.00%(39/50)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。3组二探时AFS评分改善及宫腔恢复情况见表4。

表 4 3组重度宫腔粘连患者二探时AFS评分、宫腔改善情况

Table 4 Comparison of AFS scoring and uterine cavity improvement in three groups in second-look

组别n术前AFS评分二探AFS评分AFS评分改善(n)宫腔恢复正常(n)短期组509.54±0.864.66±3.603828中期组509.58±0.862.86±2.3246∗41∗长期组509.44±0.792.90±2.1647∗39∗χ2/F值0.3716.8868.7999.722P值0.6900.0010.0120.008

与短期组比较，*P<0.05

2.4 随访12个月的治疗有效率术后12个月，短期组、中期组、长期组再粘连例数分别为18、8、7例。治疗后12个月总有效率：短期组为64.00% (32/50)、中期组为84.00%(42/50)、长期组为86.00%(43/50)。月经改善例数组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。术后6个月及12个月，子宫内膜均较前增厚，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表 5 入组重度宫腔粘连患者术后再粘连、月经改善情况(n)

Table 5 Re-adhesion and menstrual improvement in three groups (n)

组别n再粘连月经改善术后6个月术后12个月短期组50183229中期组508∗43∗41∗长期组507∗45∗42∗χ2值8.62512.25011.067P值0.0130.0020.004

与短期组比较，*P<0.05

组别n子宫内膜厚度术前术后6个月术后12个月合计F值P值短期组504.38±1.058.26±1.637.44±1.686.69±2.2396.133<0.001中期组504.16±0.939.08±2.328.30±1.787.18±2.79111.508<0.001长期组504.08±0.909.22±1.548.50±1.567.27±2.65207.203<0.001合计4.21±0.968.85±1.908.08±1.727.05±2.58639.675∗<0.001∗F值1.3033.8775.6963.353∗F=8.014#P值0.2750.0230.0040.038∗P<0.001#

*表示主效应的F统计量和P值；#表示交互效应的F统计量和P值

3 讨 论

本研究发现， COOK球囊放置1个月以上能更有效改善宫腔形态和AFS评分，提高妊娠率和缩短术后首次妊娠时间；与放置2个月相比，COOK球囊放置1个月在妊娠率、术后首次妊娠时间、宫腔再粘连、AFS评分及12个月总体有效率方面无明显差异，但感染率较低。

IUA是由于子宫内膜基底层受损、肌层组织裸露而引起宫壁组织粘连。其治疗目的是恢复正常宫腔形态、改善月经模式及生育结局。重度IUA其复发率高[4,9]，常需要手术多次粘连分离以达到满意的解剖结构及功能[5]，并且，粘连的再形成甚至可能引起更严重的IUA。因此，如何维持宫腔的正常形态，促使子宫内膜生长修复，防止粘连复发成为目前治疗重度IUA 的研究热点。

目前有多种创面隔离的方法用于预防术后再粘连，包括放置IUD、Foley 球囊尿管、羊膜移植及激素替代治疗等。COOK球囊为倒三角形，更贴合正常的宫腔形态[10]。March[11]和Myers等[6]认为较Foley球囊能减少对子宫内膜的压迫和组织坏死。因此，COOK球囊具有上述材料无法比拟的优势。

本研究发现宫腔内放置COOK球囊1月以上能有效改善宫腔形态和AFS评分，提高妊娠率和缩短术后首次妊娠时间，与Lin[10]和March等[11]的研究相符。一方面，COOK球囊注入3～5 mL 0.9% 氯化钠液使其膨胀，能压迫止血，并能使宫腔各壁及双侧宫角处受力均匀，减少局部内膜因过度压迫导致坏死，在内膜修复起始阶段有效隔离宫腔各个侧壁，同时在炎症因子转化生长因子-β1( transforming growth factor-β，TGF-β1)、血小板源性生长因子-BB( platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB) 和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growthfactor，bFGF)表达高峰期(3～48 h)，引流出宫腔内的积血、炎性渗出液，减少炎症因子的积聚的浓度，进而降低再粘连的发生[12-13]。另一方面，在放置24 h后，放出球囊内液体，剪断尾端，减少对内膜的压迫、尾端引起的感染风险。术后l周是胶原纤维形成活跃时期，随着胶原纤维的增多，术后约1个月形成致密粘连[14]。因此，延长球囊放置至1个月以上，能继续发挥支架作用，使子宫内膜沿球囊表面生长，对侧壁粘连尤其是宫角粘连能更有效地发挥防粘连作用[11，15-16]。

针对长时间放置COOK球囊的争议在于感染的风险。由于球囊与外界相通，部分学者对球囊的应用持保守态度，认为其放置时间最好为24 h～1周[10-11]。目前仅有少数研究探讨了放置1周以上的球囊感染的风险。管媚媚等[17]对TCRA 术后放置3个月后取出的球囊支架进行细菌培养，发现细菌阳性率较IUD 明显升高，但无感染症状。本研究发现，短期组、中期组菌群培养阳性率与文献报道相似，长期组细菌阳性率较高[18-19]。3组在细菌菌群分布情况均无显著差异；均无患者出现明显的临床感染症状，均为无症状带菌，因此放置球囊时间1～2个月并不增加临床症状性感染风险，与文献报道相符[14,18-20]。考虑其虽然与外界相通，但剪除尾端后，能减少其感染风险，同时使宫腔内炎性渗出液引流良好，因此感染概率低；另一方面，短期组与长期组间阳性率差异有统计学意义，说明随着放置时间延长，其潜在感染风险增高。此外，本研究提示术后较长时间放置球囊虽未出现明显的临床感染症状，但仍有相关病原菌阳性表现，因此围术期经验性口服抗生素是必要的。

本研究仍存在以下不足。单中心研究入组样本量有限，需更多中心、大样本量进一步验证本结论；由于本研究随访时间较短，仍需进一步随访长期预后。

综上所述，COOK球囊放置1个月以上能更有效改善宫腔形态和AFS评分，提高妊娠率和缩短术后首次妊娠时间，但放置2个月者潜在感染风险增高。因此，更推荐TCRA术后宫腔内放置球囊1个月。同时注意无菌操作、围术期预防性口服抗生素，以减少感染的发生。