结直肠癌根治术联合腹腔热灌注化疗对患者肿瘤标志物、远期生存的影响

周建宇，关荣，孙宝杰，都洋

1阜新市第二人民医院（阜新市妇产医院）肿瘤外科，辽宁 阜新 123000

2新疆石河子大学医学院第三附属医院介入血管肿瘤内科，新疆 石河子832008

结直肠癌发病率居消化系统恶性肿瘤第四位，仅次于胃癌、食管癌以及肝癌。本病好发于40～70岁人群，男性约为女性的2倍[1]。患者症状多表现为排便习惯改变、便血、腹泻、腹痛等，晚期患者还可能出现贫血、体重下降等症状，严重影响患者生命健康[2]。化疗是结直肠癌的主要治疗方案之一，可有效抑制肿瘤增殖、转移，并提高手术切除率，降低术后复发率，延长患者生存期。腹腔热灌注化 疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种高效的胃肠道肿瘤化疗方案[3]。为探讨结直肠癌患者实施根治性手术后早期进行HIPEC对患者远期生存情况的影响，本研究选取实施结直肠癌腹腔镜根治性手术治疗的148例结直肠癌患者的病历资料进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2017年1月于阜新市第二人民医院（阜新市妇产医院）接受结直肠癌腹腔镜根治性手术治疗患者的病历资料。纳入标准：①确诊为结直肠癌；②首次诊断治疗；③术后接受了2年随访；④术后均接受全身静脉化疗。排除标准：①合并其他脏器恶性肿瘤；②未接受规范性治疗或失访；③资料不齐全。根据纳入、排除标准，共纳入结直肠癌患者148例，按术后治疗方案分为HIPEC组70例和对照组78例。HIPEC组中，男38例，女32例；年龄34～72岁，平均（55.6±11.1）岁；肿瘤最大直径（5.4±2.0）cm；分化程度：高分化20例，低分化37例，中分化13例；TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期40例；直肠癌21例，结肠癌49例。对照组中，男44例，女34例；年龄32～78岁，平均（57.0±9.6）岁；肿瘤最大直径（5.5±1.8）cm；分化程度：高分化20例，低分化38例，中分化20例；TNM分期：Ⅱ期39例，Ⅲ期39例；直肠癌25例，结肠癌53例。两组患者年龄、性别、肿瘤最大直径、分化程度、TNM分期、肿瘤部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

所有患者行结直肠癌腹腔镜根治性手术后均进行了奥沙利铂+左旋亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（mFOLFOX6）方案全身静脉化疗，其中HIPEC组患者于术后5～6天加用HIPEC治疗，对照组不进行HIPEC治疗，仅给予常规抗感染治疗、饮食管理。HIPEC治疗：化疗前后对患者血常规、肝肾功能进行检查，确定患者治疗耐受情况。选用热灌注机及配套循环管路，灌注前30 min给予患者预防性镇痛给药，灌注化疗药物：顺铂100 mg+氟尿嘧啶1.5 g+生理盐水2800 ml，将化疗液加热至42℃，250～350 ml/min速率注入腹腔。调控仪器温控系统，将液体稳定维持在（42.0±0.5）℃，维持1 h。灌注期间严密监测患者生命体征，并参考患者耐受程度调整流量，确保腹腔内化疗液总量为2000～2500 ml。结束时留置1000 ml化疗液在腹腔内，并选用引流瓶将多余化疗液引出体外。每日进行1次HIPEC，持续3日。

1.3 观察指标

术前、术后2周抽取两组患者静脉血3 ml，3500 r/min 8 cm半径离心12 min，取上清采用ELISA法检测患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）表达水平，操作按照试剂盒说明书进行。比较两组患者术后2年的复发/转移率、生存率及生存时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank法比较生存情况；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

术前，HIPEC组和对照组患者血清CEA、CA199、VEGF、MMP9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后2周，两组患者血清CEA、CA199、VEGF、MMP9均低于治疗前（P＜0.05），且HIPEC组均明显低于对照组（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.2 生存分析

随访2年，HIPEC组失访4例患者，对照组失访8例患者。HIPEC组患者2年复发/转移率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者2年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。HIPEC组患者中位生存时间长于对照组，差异有统计学意义（Log-rank=4.028，P=0.047）。（表2、图1）

表2 两组患者2年生存情况的比较[n（%）]

图1 HIPEC组（n=66）和对照组（n=70）患者的生存曲线

3 讨论

结直肠癌腹腔镜根治性手术具有明显微创特征，并且其疗效与开腹式结直肠癌根治性手术相似，可显著延长患者生存期[4]。为维护腹腔镜根治性手术疗效，降低术后复发及转移率，临床往往会给予患者加用化疗方案[5]。但常规的mFOLFOX6全身静脉化疗远期效果并不能完全满足临床需求。为此，本研究在此基础上给予患者HIPEC。

HIPEC是一种高选择性的局部化疗方案，可通过体循环将含化疗药物的温热液体灌注至腹腔，并通过化疗药物的肿瘤细胞灭杀能力及化疗液的温热作用，对腹腔游离肿瘤细胞进行冲刷、灭杀，最终维护患者根治手术疗效，降低术后复发、转移率[6]。腹腔存在“血浆-腹膜屏障”，这一屏障可抑制腹腔化疗药物的血液循环体系扩散能力，并避免患者出现全身性不良反应，而病灶局部则存在大容积、高浓度药物[7-8]。HIPEC灌注时，大部分的药剂可通过门脉进入肝脏，灭杀门脉、肝实质区域的肿瘤细胞的同时，借助肝脏首过效应降低化疗药物的不良反应[9]。此外，由于肿瘤病灶内血管多为新生血管，存在明显平滑肌、外膜以及神经调节组织，并存在大量动静脉吻合现象，温热的化疗液对其进行加热后，局部血管内的血流量将大幅降低，持续加热治疗后，肿瘤病灶将出现不可逆性损伤[10]。有研究发现，常温下，化疗药物对腹腔组织的渗透深度仅为1～3 mm，而HIPEC灌注时，化疗药物的渗透深度可上升至3～6 mm[11]。此外，高温还将一定程度增强化疗药物的细胞毒性，如顺铂存在明显高热协同效应。本研究中，HIPEC组患者2年复发/转移率低于对照组，这可能与HIPEC对游离肿瘤细胞的高效灭杀能力有关。进一步研究发现，虽然HIPEC组患者的2年生存率与对照组比较差异无统计学意义，但HIPEC组患者的中位生存时间长于对照组患者，表明HIPEC可有效延长结直肠癌根治性手术后患者中位生存时间。

CEA、CA199是肿瘤常用的诊断、分期以及预后评估指标[12]。本研究中，术后2周，HIPEC组患者的血清CEA、CA199水平均低于对照组，表明HIPEC化疗方案可有效改善患者血清指标水平，影响患者预后。VEGF具有促血管生成能力，是肿瘤生长、分化的必要条件。MMP9则是MMP家族的重要成员，具有细胞外基质降解能力[13]。MMP9一方面可集中表达于病灶边缘，对临近细胞基底膜、基质进行破坏，并增强肿瘤细胞向周围组织的浸润能力，促使肿瘤转移、扩散；另一方面MMP9还可诱导VEGF等因子表达，并促进血管生成，增强肿瘤生长、扩散能力[14]。本研究中，术后2周，HIPEC组患者血清VEGF、MMP9水平均低于对照组，表明HIPEC治疗可通过抑制VEGF、MMP9等细胞因子的表达降低肿瘤生长、分化能力，并改善患者预后。

本研究通过分组，发现HIPEC化疗方案在灭杀游离肿瘤细胞，抑制CEA、CA199、VEGF、MMP9等细胞因子表达，改善患者生存等方面具有显著价值。但需要注意的是，HIPEC灌注的温热化疗液一方面可短暂增强患者腹压，导致患者血压、心率异常；另一方面腹腔区域血管在持续吸收热量后将导致患者体温增高，这将影响患者生命体征，并可能带来一定不良反应[15]。这需要临床根据患者实际情况合理调控化疗液入体稳定及入体流量，以保障患者生命体征的稳定性。此外，2015年的结肠癌指南认为HIPEC+细胞减灭术只适用于临床试验，但随着这些年的发展完善，HIPEC已经可用于临床治疗，但对医师的专业水平及熟练度要求较高。

综上所述，结直肠癌患者实施根治性手术后早期进行HIPEC治疗，对于及时降低患者的血清肿瘤标志物、延长患者的生存时间具有一定的作用。