注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者基质金属蛋白酶水平的影响

胡江辉， 吴春丽， 吴丽华

兰溪市人民医院妇产科(浙江兰溪 321100)

子宫内膜异位症是一种临床较为常见的妇科疾病，处于生育年龄的女性为高发群体，发病主要原因是子宫内膜组织发生病变，子宫腔被覆黏膜[1-2]。子宫内膜异位症患者主要临床表现为痛经、不孕、月经异常、尿频腹泻等，对患者的身体健康以及生活质量造成严重的影响。据相关流行病学调查数据显示，我国子宫内膜异位症发病率一直居高不下，并呈现逐年上升趋势，对患者的妊娠率以及生育能力造成严重的影响，因此对子宫内膜异位症进行及时有效的治疗具有重要意义[3]。注射用醋酸曲普瑞林是一种广谱的GnRH-a药物，对子宫内膜异位症患者具有一定的治疗效果[4]，丹那唑也常应用于子宫内膜异位症的临床治疗[5]，但是关于两者联合应用的研究还相对较少，本研究中使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，旨在探究两者联合的治疗效果及对基质金属蛋白酶水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2018年7月于我院接受治疗的子宫内膜异位症患者110例，按照随机数字表法分为丹那唑组、联合用药组各55例。丹那唑组患者年龄23～30岁，平均(26.7±2.5)岁，联合用药组患者年龄23～29岁，平均(26.3±2.4)岁，两组患者年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：所有患者均经B超以及腹腔镜检查，取组织活检，确诊为子宫内膜异位症。排除标准：病历资料不全患者；对本研究所用药物过敏患者；生殖道畸形患者；心、肺、肾等重要器官衰竭或功能不全患者。所有患者及家属对本研究均知情，签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 丹那唑组患者使用丹那唑进行治疗：从月经周期第1～3天开始服用，200 mg/次，2次/d，于早晚饭后使用温水吞服，连续服用3个月。联合用药组患者使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑进行治疗：于患者月经第1～3天使用注射用醋酸曲普瑞林对患者进行皮下注射，1次/28 d，1支/次，共注射3次，丹那唑用法用量与丹那唑组保持一致。

1.2.2 免疫透射比浊法检测血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、子宫内膜抗体(endometrial antibody，EMAb)水平 取3个试管，分别标记为空白管、标准管以及测定管。空白管中加入15 μL生理盐水和350 μL Tris缓冲液，标准管中加入15 μL 定标液和350 μL Tris缓冲液，测定管中加入15 μL待测标本和350 μL Tris缓冲液，对3个试管分别摇晃混匀后，在37℃的环境中保存5 min，在波长340～700 nm处读各管吸光度。之后在3个试管中分别加入羊抗人CRP抗血清，分别摇晃混匀后在37℃的环境中保存5 min，在波长340～700 nm处读各管吸光度，并对CA125、EMAb水平进行计算。

1.2.3 酶联免疫吸附试验法检测基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-3、MMP-9水平 采用50 mmol/L碳酸盐包被缓冲液将抗原进行溶解，浓度为10～20 μg/mL，在96孔酶标板中加入100 μL/孔，4℃过夜保存。第2天舍弃包被液，采用PBST洗涤3次，每孔中加入1%的150 μL BSA，在37℃环境中封闭1 h。之后采用PBST洗涤3次，在每孔中加入100 μL不同倍比稀释度的血清，加入对照样品，37℃孵育2 h。采用PBST洗涤5次，加入100 μL,稀释后的HRP标记的二抗，37℃孵育1 h。PBST洗涤5次，之后，使用显色剂显色20 min后，在酶标仪上读取A405吸收值。

1.2.4 子宫内膜壁的厚度检测 所有患者治疗后阴道均采用超声检测，严格按照彩色多勒普超声仪说明书进行操作，使用5.0 MHz的频率来检测，记录子宫内膜壁的厚度。正常子宫内膜壁厚度参考值为7 mm。观察显示器上显示的患者舒张末期峰值、搏动指数、阻力指数，并进行分析。

1.2.5 妊娠情况统计 通过电话随访或家庭访问等形式，对患者治疗后12个月的妊娠情况进行统计和对比。

1.2.6 疗效评价标准 将两组患者接受治疗后的效果分为显效、有效和无效3个评价标准。显效：患者痛经、盆腔痛、性交痛等临床症状消失，CA125、EMAb、MMP-2、MMP-3、MMP-9水平恢复正常；有效：患者痛经、盆腔痛、性交痛等症状得到明显缓解，血清CA125、EMAb、MMP-2、MMP-3、MMP-9水平得到明显改善；无效：患者痛经、盆腔痛、性交痛等症状无改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.2.7 不良反应观察 对两组患者在治疗过程中出现的阴道干燥、性欲下降、腹痛等不良反应进行统计，并进行组间比较。

1.3 统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件，组间比较进行独立样本t检验，治疗前后进行重复测量的方差分析；计数资料组间比较进行2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CA125、EMAb水平对比 丹那唑组和联合用药组患者治疗前CA125、EMAb水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者CA125、EMAb水平均出现下降，且联合用药组患者CA125、EMAb水平均明显低于丹那唑组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组患者治疗前后CA125、EMAb水平对比

项目例数CA125(U/mL)EMAb治疗前治疗后治疗前治疗后丹那唑组5546.55±4.2323.87±3.250.58±0.070.38±0.05联合用药组5546.61±4.1916.74±3.110.56±0.080.29±0.04t值0.0711.761.4010.42P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 两组患者治疗前后基质金属蛋白酶水平比较 治疗前两组患者MMP-2、MMP-3、MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MMP-2、MMP-3、MMP-9水平均出现下降，且联合用药组患者MMP-2、MMP-3、MMP-9水平均低于丹那唑组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 治疗对两组患者子宫内膜壁的影响 治疗后，联合用药组患者子宫内膜壁厚度、舒张末期峰值、搏动指数、阻力指数均显著低于丹那唑组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗后妊娠情况对比 联合用药组患者治疗后妊娠率为83.64%，显著高于丹那唑组患者63.64%的妊娠率，差异有统计学意义(2=5.67，P<0.05)。见表4。

2.5 两组患者治疗效果对比 联合用药组患者治疗总有效率显著高于丹那唑组，差异有统计学意义(2=4.27，P<0.05)。见表5。

表2两组患者治疗前后基质金属蛋白酶水平比较

项目例数MMP-2(ng/mL)MMP-3(ng/mL)MMP-9(μg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后丹那唑组557.29±1.524.75±0.858.32±1.645.11±0.93158.65±25.6465.87±7.58联合用药组557.26±1.473.21±0.688.29±1.623.46±0.87156.33±25.3752.33±6.15t值0.1110.490.109.610.4710.29P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

表3治疗对两组患者子宫内膜壁的影响

项目例数子宫内膜壁厚度(mm)舒张末期峰值(cm/s)搏动指数阻力指数丹那唑组5512.41±2.572.53±0.360.83±0.160.65±0.23联合用药组557.82±2.062.11±0.230.70±0.110.13±0.06t值10.337.294.9716.22P值<0.05<0.05<0.05<0.05

表4 两组患者治疗后妊娠情况对比 例

表5 两组患者治疗效果对比 例

2.6 两组患者治疗过程中不良反应发生情况对比 联合用药组患者治疗过程中不良反应发生率略高于丹那唑组，但两组对比差异无统计学意义(2=0.33，P>0.05)。见表6。

表6两组患者治疗过程中不良反应发生情况对比

例

3 讨论

子宫内膜异位症患者多处于生育年龄，普遍具有生育要求，因此大多会选择药物治疗[6-8]。丹那唑是一种合成雄激素，具有弱雄性激素的活性，并且有蛋白同化的效果以及抗孕激素的作用，但是不具有孕激素和雌激素的活性，临床常应用于子宫内膜异位症的治疗。注射用醋酸曲普瑞林是一种广谱的GnRH-a药物，有学者在研究中表示，注射用醋酸曲普瑞林能够调控子宫内膜异位症患者雌激素水平，从而达到异位内膜组织退化的目的[9-10]。本研究中使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，观察效果。

有学者在研究中表示，对CA125、EMAb水平进行检测，能够对子宫内膜异位症的诊断以及治疗效果评价提供帮助[11-12]。CA125作为一种糖蛋白，主要存在于胚胎发育时体腔的上排组织中，在无妊娠的妇女卵巢中并不存在，根据其较高的敏感性，常作为肿瘤标志物用于诊断病情以及患者治疗效果的评估[13-14]。EMAb作为一种人体的自身抗体，能够与人体子宫内膜抗原相结合，从而引起免疫反应，是子宫内膜异位症的标志性抗体[15-16]。本研究中对子宫内膜异位症患者CA125、EMAb水平进行检测，结果显示，对子宫内膜异位症患者进行治疗后，患者CA125、EMAb水平出现明显下降，并且使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑进行治疗的患者CA125、EMAb水平下降更加明显，说明使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，能够通过调控CA125、EMAb水平而达到治疗目的。

目前临床医学尚未将子宫内膜异位症的发病机制研究透彻，有学者在研究中表示，基质金属蛋白酶的异常高表达会引起机体氧化应激反应，还有可能会出现细胞外基质成分降解异常情况，从而造成机体组织损伤，与子宫内膜组织的异位生长具有密切联系[17-18]。针对这一观点，本研究中对子宫内膜异位症患者MMP-2、MMP-3、MMP-9水平进行检测，结果显示，对子宫内膜异位症患者进行治疗后，MMP-2、MMP-3、MMP-9水平出现下降，使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑进行治疗的患者MMP-2、MMP-3、MMP-9水平下降幅度更大，说明使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，能够抑制MMP-2、MMP-3、MMP-9的表达水平，从而起到治疗效果。

有学者在研究中表示，相比正常人，子宫内膜异位症患者的子宫内膜厚度有明显异常，通过有效治疗能够使子宫内膜厚度恢复正常水平[19]。本研究中对子宫内膜异位症患者的子宫内膜厚度进行检测，结果显示，使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，患者子宫内膜厚度恢复正常水平。还有学者在研究中表示，子宫内膜组织的功能状态与血流灌注有着紧密关联，舒张末期峰值、搏动指数与阻力指数能够直观地反映出人体子宫血液循环状况[20]。本研究结果显示，使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，患者的舒张末期峰值、搏动指数、阻力指数得到了较为明显的改善，说明两者联合能够改善子宫内膜异位症患者的子宫血液供给情况，使患者子宫内膜的血液灌流量上升，进而使患者子宫内膜的耐受性增强。

本研究中对子宫内膜异位症患者治疗效果、治疗后妊娠情况进行统计，结果显示，使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑进行治疗的患者治疗有效率以及治疗后妊娠率较高，进一步说明两者联合治疗的应用价值。

综上所述，使用注射用醋酸曲普瑞林联合丹那唑对子宫内膜异位症患者进行治疗，能够明显改善患者血清CA125、EMAb水平以及MMP-2、MMP-3、MMP-9水平，降低患者子宫内膜壁厚度，提高患者妊娠率，治疗效果显著，具有一定临床应用价值。