抗心肌抗体联合C反应蛋白与扩张型心肌病并发室性心律失常的关系研究

滑劲咏，曹巍，卢迎宏，李月娟，马明霞，梁奇锦

扩张型心肌病（DCM）是一种以心脏逐渐扩大、心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死为表现的异质性心肌病。我国DCM患病率为19/10万[1]，近年患病率持续升高，男性患病率约为女性的3倍，平均发病年龄为40岁[2]。DCM的52个月病死率为42.24%[3]，给社会和家庭带来沉重负担，其中室性心律失常是DCM患者死亡的主要原因之一[4]。目前DCM的发病机制研究有较大进展，发现自身免疫是DCM发病的主要机制之一，各种诱因导致心肌细胞抗原暴露，激活炎症细胞合成分泌炎性因子产生自身免疫损伤[5,6]。近年来，研究显示扩张型心肌病患者血清炎性因子高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显升高[7]。免疫反应产生的自身抗体如抗β1-AR抗体、L型钙通道自身抗体（CC-AAbs）改变可影响DCM患者的室性心律失常[8,9]。目前CC-AAbs联合hs-CRP评价DCM发生室性心律失常的意义并不明确。本研究拟探讨DCM患者血清中CC-AAbs、hs-CRP的变化与DCM室性心律失常发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选自2014年2月至2019年2月于郑州市中心医院心内科住院确诊为DCM的患者59例，其中男性40例，女性19例，年龄21～68岁，平均年龄（51±16.10）岁。据纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅰ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者。诊断及排除标准参照2018年临床心血管病杂志颁布的中华医学会《中国扩张型心肌病诊断与治疗指南》中DCM诊断标准[10]：①临床常用左室舒张期末内径（LVEDD）＞5.0 cm（女性）和＞5.5 cm（男性）；②左室射血分数（LVEF）＜45%和/或左室缩短速率（FS）＜25%，以超声心动图作为诊断依据。排除高血压（重复测量血压均≥19.95/13.30 KPA）、冠心病（左主干、前降支、回旋支和右冠状动脉至少有一支血管狭窄≥50%）、缺血性心肌病、围产期心肌病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、肺源性心脏病、心肌致密化不全、心包疾病、代谢性和内分泌性疾病等。入选患者排除严重肿瘤、血液类疾病、风湿类疾病、近期合并急慢性感染以及DCM合并室颤等。所有患者均按照现有指南进行治疗，临床病情稳定。所有入选者均知情同意，且本研究获得郑州市中心医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集与分组对于每个患者查阅记录病史、身高、体重、腰围、臀围、心力衰竭严重程度（参照纽约心脏协会NYHA功能分级）、超声心动图心脏结构与功能指标以及药物治疗情况。是否患有高血压、糖尿病、高脂血症等基础疾病。同时记录入院24 h内血常规与血清各项指标。测量血压方法：入选患者休息15 min后，用标准医用电子血压计测量坐位右上臂血压2次取均值。本研究设计采用病例对照研究,选取符合条件的确诊为DCM患者进行回顾性分析,根据病历资料中Holter或者心电监护记录结果，对于出现严重室性心律失常（SVA）包括频发室性早搏、室性心动过速患者选入观察组，不符合SVA DCM患者作为对照组。SVA判断标准：诊断参考《实用内科学》[11]第13版拟定标准，室性心动过速（VT）定义为：连续3次或以上室性早搏，心率≥100 次/min。室性心动过速持续时间＞30 s为持续性室速（SVT），室性心动过速持续时间＜30 s为非持续性室速（NSVT）。频发性室性早搏定义为：心电图示早搏次数＞5 次/min或30 次/h者，或早搏次数超过500 次/24 h；提前出现的宽大畸形的QRS波群，其前无相关P波，QRS波群时限≥0.12 s，代偿间歇完全，伴有继发性ST-T改变。把全部研究对象根据CC-AAbs阳性、阴性和hs-CRP阳性、阴性（hs-CRP＞2.92 mg/L为阳性，hs-CRP＜2.92 mg/L为阴性）分为4组：CCAAbs阴性、CRP阴性为A组；CC-AAbs阴性、CRP阳性为B组；CC-AAbs阳性、CRP阴性为C组；CC-AAbs阳性、CRP阳性为D组。

1.2.2 实验室检测所有纳入的研究对象均采集早晨空腹静脉血，3000 rpm离心10 min取上清，所获标本于-80℃中冻存。用患者血清检测L型钙通道的自身抗体，试剂使用酶联免疫吸附法测定（ELISA）, hs-CRP检测采用奥普公司试剂，测定方法为胶体金法。

1.2.3 统计学方法采用 SPSS 21.0 统计软件包进行数据分析；计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用率表示；组间计量资料均值的比较采用成组设计t检验，组间计数资料率的比较采用 检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。Logistic回归分析用于评估室性心律失常的危险因子。通过多变量逻辑回归分析进一步评估多个变量（单变量分析P＜0.10）。根据分析，得出模型中每个风险因子的优势比和95%置信区间，P＜0.05被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组患者的临床资料比较在2014年2月至2018年2月期间，连续筛选89位DCM患者纳入本研究。两组患者在年龄、性别、心率、心功能、用药情况等方面无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 研究对象的一般资料（±s）

表1 研究对象的一般资料（±s）

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；LVEF：左心室射血分数；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂

项目 观察组 对照组年龄（岁） 53±14 51±15男性/女性（n） 8/29 11/30心率（BPM） 82±18 82±19心功能分级（NYHA）Ⅰ级 3 4Ⅱ级 9 10Ⅲ级 11 11Ⅳ级 6 5 LVEF（%） 67±10 65±11 SBP（mmHg） 120±21 124±19 DBP（mmHg） 77±13 75±15 ACEI/ARBn（%） 29/29（100%） 30/30（95.6%）β受体阻滞剂（n，%） 27/29（93.1%） 27/30（90.0%）利尿剂（n，%） 21/29（72.4%） 21/30（70.0%）洋地黄（n，%） 19/29（65.5%） 20/30（66.7%）螺内酯（n，%） 27/29（93.1%） 27/30（90.0%）抗心律失常药（n，%） 5/29（17.2%） 6/30（20.0%）

2.2 两组患者hs-CRP和CC-AAbs差异性比较观察组hs-CRP的水平明显高于对照组，两组比较有统计学意义（P＜0.05）；CC-AAbs阳性DCM患者室性心律失常发生率较CC-AAbs阴性高（75.9%vs. 36.7%），有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 hs-CRP和CC-AAbs联合对SVA发生的相关分析由结果可知各组与室性心律失常发生具有差异性，且D组室性心律失常发生率明显高于C、B、A三组分别为（81.81%＞44.44%＞41.67%＞12.50%，P＜0.05），其中B和C差异性不明显（表3）。

2.4 Logistic回归分析SVA发生的危险因子经过Logistic回归单变量分析DCM并发 SVA与年龄＞60岁、女性、心率＞90 次/分、SBP＞140mmhg、NYHA心功能分级＞Ⅱ级、LVEF＜30%、CCAAbs阳性以及hs-CRP＞10.00 mg/L相关。通过单变量分析筛选出了8个变量（P＜0.05），运用多变量逻辑回归分析进一步评估。CC-AAbs和hs-CRP＞10.00 mg/L是SVA的危险因子（OR=6.96，95%CI：2.60～18.61，P=0.001；OR=3.15，95%CI：1.10～9.06，P=0.003），而且CC-AAbs是最显著性的危险因子（表4）。

3 讨论

DCM是临床较为常见的一种严重疾病类型，心律失常是导致其患者死亡的主要原因之一[4]。引起患者猝死的心律失常类型主要包括：室性心动过速和心室颤动[12]，控制室性心律失常发生可预防猝死[10]。研究显示导致DCM主要病理机制的自身免疫反应常继发于心肌病毒感染，介导炎症反应和心肌结构、代谢以及功能的损伤[13]。CC-AAbs作为一种重要参与免疫反应的心肌抗体，可激活钙通道，增加Ca2+内流，延长心肌细胞动作电位有效不应期，诱发室性心律失常[14,15]。高水平炎性因子hs-CRP与机体炎性反应状态密切相关，反映了机体应激性增高, 儿茶酚胺类血管活性物质合成增高，导致心肌细胞自律性升高, 诱发心律失常的发生[16,17]。

表2 hs-CRP和CC-AAbs差异性比较（±s）

表2 hs-CRP和CC-AAbs差异性比较（±s）

注：CC-AAbs ：L型钙通道自身抗体；CRP：C反应蛋白

组别 CC-AAbs χ2值 P值 CRP t值 P值阳性 阴性观察组 22 7 4.418 0.033 6.89±3.35 6.43 0.001对照组 11 19 2.76±2.51

表3 hs-CRP和CC-AAbs联合对室性心律失常发生的相关分析

表4 Logistic回归分析与SVA发生的关系

管理与评价室性心律失常发生及影响因素有重要临床意义，主要指标包括QT离散度、T波点交替、心室晚电位、Tp-Te间期、心率变异与基因预测等[18]，这些指标主要是心电指标，预测能力有限，基因预测在探索中。基于DCM发病机制的免疫学与炎症指标，检测便捷，可预测DCM的室性心律失常风险[8,9]。本研究结果显示，观察组血清中CC-AAbs检测阳性率与C反应蛋白（hs-CRP）平均水平均高于对照组；二者同时升高患者，SVA发生率高于其单独升高与二者均正常患者。Logistic回归分析，结果表明CC-AAbs、hs-CRP可分别作为DCM患者发生SVA的独立风险预测因子。而二者的联合检测对DCM室性心律失常的发生具有更好的预测价值。

由于DCM发病机制的原因，hs-CRP与CCAAbs在病程发生与进展过程中会有一定程度的升高。本研究证实患者血清中的hs-CRP与CC-AAbs浓度改变与SVA发生的相关性，不但进一步印证了DCM的炎症与免疫机制，更重要的是为DCM并发SVA预测寻找到了重要的临床指标。hs-CRP与CC-AAbs增高，可以作为SVA发生的独立预测因素，对DCM更加有效地管理有积极的意义。评估DCM室性心律失常及猝死发生，通过临床早期预测和干预，可减少不良事件，提高患者预后和生存质量。本研究为回顾性研究，样本量较小，因而有一定局限性，有待于进一步研究。