阿帕替尼联合来那度胺治疗晚期原发性肝癌的效果观察

黎子辉，陈荣斌 [广东医科大学附属第三医院（佛山市顺德区龙江医院），广东佛山 528318]

有调查显示，我国原发性肝癌全国恶性肿瘤排名第4，每年新发病例约有36万人，占全国恶性肿瘤的近1/10，其病死率高达18.5/10万，占恶性肿瘤死亡总人数的近1/6[1-2]。原发性肝癌通过手术治疗有良好的效果，但由于多数原发性肝癌患者确诊时已为晚期，已错过手术治疗的最佳时间[3]，因此化疗联合疗法成为治疗晚期原发性肝癌的主要方法。来那度胺具有调节T淋巴细胞免疫功能，可作为多数中晚期恶性肿瘤的辅助抗肿瘤用药。甲磺酸阿帕替尼片为我国自主研发的新型口服小分子抗血管生成靶向药物，具有良好的抗血管生成作用。目前，国内外对原发性肝癌治疗的研究多集中在抗血管生成方面，而对于抗血管生成联合调节T淋巴细胞功能的研究很少。本研究采用阿帕替尼联合来那度胺治疗原发性肝癌，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2017年6月至2019年6月我院收治的原发性肝癌晚期患者作为研究对象。纳入标准：(1)经影像学(超声、CT、数字减影血管造影)和病理学证实为晚期原发性肝癌或术后复发患者；(2)TNM(tumor node metastasis)分期为Ⅲ～Ⅳ；(3)卡氏功能状态评分KPS≥60分；(4)血常规、肝肾功能、心电图等未见明显异常；(5)患者对研究知情且签署同意书；(6)预计生存6个月以上者。排除标准：(1)合并有严重心脏病者，如急性心肌梗死、窦性行动过缓等；(2)合并有慢性感染者；(3)入组1个月内接受抗肿瘤治疗者；(4)孕妇及哺乳期女性；(5)合并有其他器官严重功能障碍或衰竭者；(6)有影响口服化疗药物吸收因素者，如伴有慢性腹泻病、重度恶性呕吐、肠梗阻等。最终符合标准的共112例，随机分为对照组(n=54)和实验组(n=58)。对照组男41例，女13例，年龄37～69岁，平均(58.6±7.9)岁，肿瘤直径(6.0±1.5)cm，甲胎蛋白(24.5±4.5) μg/L。实验组男46例，女12例，年龄35～66岁，平均(58.1±7.6)岁，肿瘤直径(6.1±1.4) cm，甲胎蛋白(24.7±4.6) μg/L。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照组服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)，同时联合其他与来那度胺同等外观、大小、颜色、重量的淀粉安慰剂，4周为1个疗程。实验组服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)联合来那度胺(25 mg，1次/d，口服3周停1周)，4周为1个疗程。药物剂量调整：出现难以控制的高血压或24 h尿蛋白>2 g时停用阿帕替尼+来那度胺治疗，退出临床研究；出现3/4度出血，需进行抗凝治疗，抗凝治疗的血栓及其他IV度毒性反应时，暂停使用阿帕替尼+来那度胺不超过2周，待好转后继续减量使用，直至病情进展或出现不可耐受的毒副反应。

两组均在治疗2个疗程后开始进行效果比较。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疗效评价 按照《实体瘤疗效评价标准指南1.1版》(RECIST 1.1)对两组患者的疗效进行评价，包括完全缓解(CR)，即肿瘤完全消失且持续时间在4周以上，同时发现新的病灶；部分缓解(PR)，即肿瘤体积缩小一半以上且持续时间在4周以上；稳定(SD)，肿瘤体积缩小不到一半；进展(PD)，肿瘤体积增加1/4以上；CR+PR+SD计为总有效。

1.3.2 生活质量评价 应用肿瘤患者的生活质量评分表(QOL评价表)对原发性肝癌患者的生活质量进行评估[4]，分为5个等级。≤20分表示生活质量极差，21～30分表示差，31～40分表示一般，41～50分表示较好，51～60分表示良好。

1.3.3 毒副作用评估 采用美国癌症研究所通用的《癌症治疗评估程序，不良公共事件术语标准3.0》(NCI-CTCAE 3.0)对原发性肝癌晚期患者治疗过程中出现的不良反应进行评价。

1.4 统计学处理

采用SPSS20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；有序分类资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

实验组患者的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较 例(%)

2.2 生活质量评估

治疗后，实验组的生活质量明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3 不良反应的比较

实验组蛋白尿、高血压、手足综合征、腹泻、乏力的发生率均低于对照组，粒细胞减少和血小板减少的发生率则高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。实验组的白细胞减少发生率低于对照组，但差异尚无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表2 两组治疗后生活质量的比较 例(%)

表3 两组患者不良反应的比较 例(%)

3 讨论

原发性肝癌属典型富血管肿瘤，其中90%的肝癌患者与HBV感染相关。HBV感染易引起机体免疫应答失衡，CD4+C D25+T reg和CD8+C D28-T细胞的增加，发挥免疫抑制作用和促进肝纤维化的形成，最终进展为肝癌。其数量或功能的变化都有可能影响肝癌患者体内的免疫功能，从而影响肝癌进展、预后和转归。因此，治疗过程中抗血管生成和调节T淋巴细胞免疫反应起着非常关键的作用[5-6]。

近年来，阿帕替尼因其可有效结合并抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，具有抗血管生成的作用，可抑制信号的传递，从而达到抑制肿瘤生长的目的。何英琼等[6-7]研究发现，阿帕替尼可以有效治疗晚期原发性肝癌，其临床缓解率达68%，治疗有效率达88%，说明服用阿帕替尼能有效治疗晚期原发性肝癌，本文研究结果与其一致。

来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的沙利度胺的新一代衍生物，已有研究表明，来那度胺具有免疫调节和抗血管生成的作用[7]。本研究中，实验组在服用阿帕替尼的基础上联合服用来那度胺，结果发现实验组的治疗效果明显优于对照组，且实验组蛋白尿、高血压、手足综合征、腹泻、乏力的发生率低于对照组(P<0.05或0.01)，提示晚期原发性肝癌患者联合服用来那度胺和阿帕替尼不但可以提高临床疗效，而且可以降低不良反应的发生率。根据QOL评分分组分析结果，我们发现实验组的生活质量明显优于对照组(P<0.01)，表明联合服用来那度胺和阿帕替尼的晚期原发性肝癌患者较单独服用阿帕替尼患者的生活质量好，值得临床推广应用。