1例肛周会阴部恶性增生性外毛根鞘瘤病例报道及文献回顾

刘智敏，林宏城，李祎娉，任东林

中山大学附属第六医院肛肠外科 广东广州 510655

增生性外毛根鞘瘤（proliferating trichilemmal tumor，PTT）是一种罕见的起源于皮肤真皮层的滤泡峡部外毛根鞘的肿瘤，具有边界清楚、鳞状细胞特征和毛根鞘过度角化的病理特点[1-3]。1966年Wil⁃son-Jones首次报道该肿瘤[1]，在随后的35年中，PTT逐渐被研究者认识并赋予了其他不同的诊断名称，如增生性表皮样囊肿、头皮毛瘤、增生性外毛根鞘囊肿、巨大毛基质瘤等[4-8]，反映了研究者们对该肿瘤生物学性质的不同理解。PTT主要发生在身体易被日光照晒的部位，其中最常见是头部皮肤。流行病学上，中老年女性为主要发病群体[9]。PTT作为一种无侵袭性的良性肿瘤，主要治疗手段是手术完整切除，罕有术后复发的报道[3,10]。1976年，Headington[11]首次采用恶性增生性外毛根鞘瘤（malignant prolifer⁃ating trichilemmal tumor，MPTT）这一诊断名称来描述该肿瘤的恶性形态。细胞异型增生并穿透浸润到周围组织系MPTT的重要病理特征，异常有丝分裂、细胞学异型性、边缘浸润及非整倍体[3]都可在不同的病例中发现。还有日本学者描述这种恶性肿瘤偶尔会表现为临床侵袭性，有淋巴结或远处转移的倾向[12]。

到2020年3月为止，在Pubmed和Medline英文数据库中仅检索到3例发病位置在肛门周围区域（臀部、坐骨直肠窝内）的良性增生性外毛根鞘瘤病例报道[13-14]，尚未检索到肛周恶性增生性外毛根鞘瘤的相关报道。截至2019年6月，中山大学附属第六医院肛肠外科及盆底诊疗中心团队共收治肛周增生性外毛根鞘瘤病例8例，其中恶性病例4例[15]。本文以近期诊治的1例具有典型临床特征的肛周恶性增生性外毛根鞘瘤患者治疗过程为例，详细地分析该疾病的临床表现、影像学特点及手术治疗方案、预后等内容，报告如下。

1 临床资料

患者男性，46岁，因“反复肛周阴囊部肿痛伴流脓3年”就诊。患者自诉于3年前无明显诱因下出现肛门前侧近阴囊根部肿物突起，伴疼痛，呈持续性胀痛不适，局部皮温升高、红肿，并逐渐增大，疼痛加剧，但无发热，无伴肛周溢液、流脓，无排黏液脓血便，无肛门坠胀感，无里急后重、排便不尽感，遂于当地医院就诊，诊断为“肛周脓肿”，行肛周脓肿切开引流术，术后手术切口反复流脓，为灰黄色稀薄脓液，致创面迟迟未能愈合，随后原术区旁多处出现肿痛，并逐渐破溃、流脓，破溃口散在分布于肛门左前方皮肤、会阴区阴囊根部、部分阴囊及其左侧近腹股沟区。在来我院就诊前1个月，患者再次于当地医院就诊并行脓肿切开引流手术，但术后创面依旧反复流脓，肿痛未见缓解，遂转诊我院。

入院体格检查：腹部视诊未见异常，全腹无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。浅表未触及肿大淋巴结（腹股沟区、双侧锁骨上区及腋窝）。病变范围约15cm×10 cm，周围皮肤色素沉着，纤维化样变硬，弹性差，皮下未触及明显管道通向肛内，肛门左前方皮肤、会阴区阴囊根部、部分阴囊及其左侧近腹股沟区可见多个散在的破溃口，其中一个较大的位于左侧阴囊根部，系未愈合创面，面积约1 cm×2 cm，深度约3 cm，肉芽组织欠新鲜，余破溃口周围红肿，压痛（+），无波动感，挤压可见少量稀薄脓液流出。肛门指检肛门括约肌肌张力正常，肛直环未触及条索样改变或可疑凹陷，环周触压痛（-），直肠黏膜光滑，肠壁软，表面平，未扪及结节或隆起样病变，退出指套无染血。肛管MRI显示肛周皮下、会阴部、阴囊根部皮肤多发病变，符合恶性肿瘤合并感染表现，双侧臀部皮下脂肪层少许渗出灶，双侧腹股沟区有多个略增大的淋巴结，见图1。胸腹盆CT提示：左侧肛周、会阴部、左侧阴茎根部片状软组织密度影，伴双侧腹股沟区多个淋巴结肿大，排除肺、肝、胰、脾、双肾转移，前列腺及双侧精囊腺未见异常。肠镜检查未见异常。获取患者在外院手术病理HE染色及免疫组化染色玻片，我院会诊结果考虑增生性外毛根鞘瘤。结合患者临床表现和影像学特征，考虑外院多次手术均未能获取到准确的病理结果，穿刺活检得到恶性病理证据的可能性不大，故在征求患者及家属同意的前提下，予腰麻下在病变靠近会阴区作深挖切除活检，活检后病灶情况见图2。活检组织病理提示：增生性外毛根鞘肿瘤，局部恶变，基底部切缘见肿瘤。免疫组化：P53基底层细胞（+），K67基底层细胞增殖指数高。

图1 术前MRI检查结果

图2 病灶深挖活检后

2 治疗过程

2.1 手术过程

患者采用气管插管+静脉全麻方式麻醉，麻醉满意后取头低足高截石位并留置尿管。术中见肿瘤位于肛周会阴部及臀部，范围自肛门左侧向腹侧蔓延至会阴部到达阴囊下半部分皮肤及阴囊左侧近腹股沟区，向左侧延伸到臀部皮肤，病灶呈广泛包块及硬结凸起表现，可见多处破溃口，破溃口处肉芽色灰红。按原手术计划先在肿瘤外界1 cm以上处标记预切线，拟定肿瘤切除范围。逐层切开皮肤、皮下组织，可见肿瘤在肛门左侧臀部处向深部侵及坐骨直肠窝脂肪，在会阴区近阴囊根部侵及会阴浅横肌及部分球海绵体肌，在阴囊处止于阴囊肉膜组织。遵循肿瘤无接触原则以逆时针顺序自肛门左侧向上至阴囊再至肛门右侧完整切除肿瘤，切除范围约12 cm×15 cm（包含坐骨直肠窝脂肪，部分会阴浅横肌及左侧球海绵体肌）。检查切除面有无活动性出血，检查明确无尿道、肛门括约肌等主要解剖组织损伤，用双氧水、生理盐水冲洗创面，切除病灶后创面见图3。术中予以送快速冰冻病理检查，结果回报切缘未见肿瘤，见图4。病灶切除后，设计“Y”形皮瓣重建会阴部皮肤完整性：借助阴囊皮肤延展性，将其底端向背侧牵拉靠近肛门，与肛门12点位皮肤顶点对合缝合，完成“Y”的中间交叉点缝合；患者肛门右侧皮肤（“Y”左侧臂）张力较小，予以直接间断缝合；由于患者肛门左侧皮肤（“Y”右侧臂）缺损较大，皮肤对合张力大，故先完成大腿内侧和臀侧皮肤（约2 cm）的皮瓣游离后，于“Y”右侧臂将大腿内侧皮肤与阴囊左侧皮肤缝合，“Y”形腿部由坐骨直肠窝臀侧皮肤与肛周皮肤缝合；于坐骨直肠窝切口外侧留置切口引流管，完成肛周、会阴部及阴囊部皮肤重建。术后切口外观见图5。术后病理提示：增生性外毛根鞘瘤，局部恶变，基底及周边切缘（会阴浅横肌组织、左侧球海绵体肌、坐骨直肠窝脂肪等切缘）均未见肿瘤。免疫组化：CD34（-），Ki-67基底部增殖指数高。

图3 切除病灶后创面

图4 手术标本及术中冰冻病理结果

图5 术后切口外观

2.2 治疗结果

患者术后卧床2周予减少下床及下肢活动以免切口裂开，禁食1周并予口服易蒙停限制排便，同时应用低分子肝素钙抗凝治疗。1周后患者逐渐恢复半流质饮食，继续卧床完成排便、排尿，做好切口换药护理。2周后阴囊及周围皮肤皮瓣血供良好，切口一期愈合，予以拔管拆线。术后1年返院复查，切口平整生长良好，不影响日常下肢活动及性功能，恢复情况见图6。胸腹盆CT及盆腔MRI检查未见局部复发及远处转移征象，肿瘤相关标志物正常，肛门功能失禁评分及SF-36生活质量评分正常。

图6 术后1年切口外观

3 讨论

PTT是一种罕见的皮肤肿瘤，一篇纳入8个PTT系列研究共185例患者资料的Meta分析[2]研究资料显示：79.5%的患者是老年女性[16]，85.4%的肿瘤（146/171，其中1篇研究只包含发生在头皮的14例病例故作者排除在外）发生在头皮，其次是前额和颈部皮肤[17]，主要原因与该部位皮肤长期日晒有关。PTT很少发生恶变，1976年Headington等[11]首次报道发现其恶性形态——MPTT，但至今其生物学行为仍然存在争议。大多数MPTT被认为是在已有PTT病灶基础上发生的局部恶变[18]。值得一提的是，发生在头皮的PTT却很少有恶变的报道。出现在肛周皮肤的PTT仅有个别病例[13-14]，在其基础上出现的MPTT到目前为止仅有中山大学附属第六医院收治4例恶性病例报道[15]。

由于疾病的罕见性，绝大多数的肛肠科医师对此病认识不多。由于其临床表现为肛周破溃流脓，伴随肿痛不适，可呈多个外口表现，肛周PTT/MPTT经常被误诊为肛周脓肿、肛瘘、大汗腺炎等疾病。根据我们既往报道[15]，此类患者在来我院就诊前均被误诊。最常见被误诊为肛周脓肿/肛瘘，其次是皮肤相关疾病，如鳞状细胞癌（squanous cell carcino⁃ma，SCC）、增生性表皮样囊肿（proliferating epider⁃moid cyst，PEC）和化脓性藏毛囊肿（pilonidal dis⁃ease）。一旦被误诊，患者将可能面临多次错误的引流或挂线手术，本病例就被2次误诊为肛周脓肿行切开引流手术。通过详细而准确的病史询问常常可以发现一些重要线索，如发病时间、病程的改变，脓液的特征等等，可帮助得到正确的判断。Morgado等[19]通过对5例非肛周病灶的MPTT病例进行分析后得出以下临床和病理特点对鉴别MPTT具有重要提示意义：（1）病变为非头皮部位；（2）近期快速生长史；（3）肿瘤大于5 cm；（4）病理呈浸润性生长、有明显的细胞异型性及有丝分裂图。结合我们对既往病例的研究结果，总结肛周部位MPTT的临床特点有：（1）可呈结节样外观或瘘管条索样改变，并可从影像学得到证实；（2）引流手术不能解除疼痛及流脓；（3）病灶在一定时间（可达数年）保持在较小范围，随后出现短期内快速增长；（4）影像学提示周围组织受累；（5）病理表现为细胞异型和不规则浸润。在肛周MPTT的诊断顺序上应该遵循以下思路：对于经久不愈的肛门周围疾病，尤其是经多次引流手术仍反复肿痛、流脓的，应该考虑肛周PTT的可能。由于MPTT更具侵袭性，对于上述迁延不愈的病灶短期内呈实性、快速增大，侵犯周围组织器官（会阴部生殖器官、肛管、坐骨直肠窝等），引流后疼痛无缓解甚至加重影响活动时，应高度疑诊为MPTT。

PTT/MPTT的影像学表现与其临床表现相符。对于来自头颈部的病灶一般表现为囊性或实性肿块：如肿瘤呈实性肿块时，MRI表现为T1加权图像上的低信号或T2加权图像上的高信号和对比后的实质增强；如肿瘤边界不清或组织平面被穿透表明肿瘤的恶性可能性大；如肿瘤为囊性病变，CT往往可发现囊壁内软组织密度影，这提示病变非单纯性囊肿，而是囊性肿瘤[20]。但肛周会阴部的PTT/MPTT的临床表现多样，非单一的囊性或实性肿块，而常常伴有皮肤的大面积炎性改变。因此除外上述囊实性肿瘤的影像学特征外，MRI上可发现T1 LAVA增强图像上分布在肛周皮肤及皮下的条索状或片状高信号，伴随内部在T2加权中等信号和DWI图像中的弥散受限的表现。概括其MRI表现为[15]：（1）既可是囊实性改变，又可是广泛的皮下瘘管样改变（不遵循Park’s肛瘘分型），或两者兼备；（2）病变一般局限于皮下，如与肛管、直肠和周围组织毗邻关系紧密甚至直接侵犯，则考虑恶性可能性大[21]；（3）部分病例出现腹股沟和臀大肌间隙淋巴结肿大，多为反应性增生。虽然上述影像学表现并无明显的疾病特征性，一旦图像证据提示病灶与周围组织的毗邻关系不清，甚至直接侵犯，即可结合临床考虑MPTT。

病理是确诊肛周PTT/MPTT的金标准，但由于病理医师对此类疾病了解程度有限，容易进入常规肛周疾病诊断的“圈套”。病理误诊的原因有以下方面：首先，病理学上PTT常被误认为是鳞状细胞癌，其原因是毛细胞呈鳞状形态，常表现出轻中度的细胞异型性、角化不全和有丝分裂活性，事实上，只有通过毛膜样角化——有核上皮细胞向无核角化细胞突变的同时不形成颗粒层的病理特征，才能从形态学上区分鳞状细胞癌，AE13/14也可作为PTT区别于SCC的免疫染色标志物；其次，临床医师未引起重视，以引流为主的手术导致送检组织少，也是病理误诊的主要原因。在本例患者既往的就诊过程中，外院未发现特异性病理改变，主要原因可能是：（1）由于临床医师未对病灶充分描述，病理医师未得以重视去寻找肿瘤性改变；（2）送检组织代表性不足，组织量不够；（3）本病具有一定的诊断易混淆性。因此当临床医师怀疑不是单纯的肛周感染疾病时，建议对病变组织行深挖全层活检。对于PTT/MPTT的病理研究，Ye等[3]的研究将76例患者根据其病理良恶性程度及对应的生物学行为分为3组：良性PTT组，病理系毛根鞘过度角化，基质内受浸润，淋巴、单核细胞浸润及钙化不全表现，未见周围基质浸润和核异型性，总体呈良性肿瘤生物学行为表现；低度恶性组病理为早期浸润改变，细胞轻度异型改变，生物学呈低局部复发风险；而高度恶性组具有细胞异型，真皮层受不规则浸润，局部复发和转移可能性较前者大。该分类主要将高度的细胞异型和真皮层的不规则浸润作为低度恶性组（LMPTT）和高度恶性组（HMPTT）的主要划分准则。除此分类外，还有一些分子标记物可帮助区分肿瘤的良恶性。如Range-Gamboa等[22]发现MPTT基底部具有Ki-67高表达的特点，与我们既往研究一致[15]；有学者认为CD34是PTT外根鞘分化和PTT癌变的标志物[23-24]，Chaichamnan等[25]在随后的研究中发现CD34表达的变化是肿瘤分化程度不同的结果；而Takata等[26]则通过测序发现p53的完全缺失是导致肿瘤恶性转化的关键原因。

MPTT以局部病变为主，淋巴转移少见。MPTT的首要治疗方法是手术完整切除，切缘要求距离正常皮肤＞1 cm[27]。与病理特点一致，由于肿瘤细胞的不规则浸润，导致切除过程中可能遗漏真皮中“跳跃”到深部的病灶，成为后期复发的“种子”，因此疾病复发的风险远大于远处转移。而肛周MPTT常表现为广泛的皮下炎性改变伴局部脓肿，目前尚未明确感染在病灶侵袭过程中的作用。笔者团队认为此类病例由于潜行窦道及脓液存在，手术切缘问题显得更加关键。结合团队对手术患者3年的随访结果显示，切缘阴性的患者均无复发转移[15]。除手术切除外，辅助放疗也应用于少量病例。Siddha等[28]对1例头皮MPTT患者手术后区域进行辅助放疗，达到良好的局部区域控制。随后，Sutherland等[18]在2017年首次报道了1例发生在前额外侧的MPTT，该患者术后使用根治性剂量放疗（共4 500 cGy）达到临床治愈，随访2年未见复发。另一方面，对于病灶清除后带来手术区域的巨大缺损，精准的皮瓣转移技术可完成同期修复，具有加速创面愈合和缩短住院时长的优势，因此笔者团队不建议自然愈合的处理方式。对于本例患者，术前检查考虑肿瘤侵犯肛周、左侧坐骨直肠窝、阴囊、会阴部皮肤及皮下组织，但无肛门括约肌、肛提肌、前列腺及后尿道等器官侵犯证据，具备保留肛门的局部扩大切除条件，并使用了术中快速冰冻病理评估切缘；切除后，根据阴囊皮肤延展性及肛周皮下组织充足的特点，采取游离皮瓣+会阴成形术来完成修补，达到快速愈合。

综上所述，肛周会阴部恶性增生性外毛根鞘瘤是一种肛周罕见疾病，常与肛周脓肿或肛瘘、化脓性藏毛囊肿、大汗腺炎、甚至鳞状细胞癌等相混淆。临床医师可以根据病程时长、短期生长速度加快、临床影像学检查及深部活检得出初步诊断及评估良恶性。手术切除仍然是这个疾病的首选治疗方式。同时，病理科的术中协助评估非常重要，力求在保证手术切缘的前提尽可能保留足够的皮肤组织，以便后续设计皮瓣以恢复皮肤的完整性。进一步的辅助治疗方案和效果仍有待更多研究探讨。