苹果酸奈诺沙星研究进展

陈军 陈之冰 周晓燕

摘要： 无氟喹诺酮类（NFQs）抗菌药苹果酸奈诺沙星（Nemonoxacin Malate）与氟喹诺酮类（FQs）抗菌药相比，存在其不少特点，具有不错的应用前景，本文综述苹果酸奈诺沙星的相关研究和临床应用进展。

关键词：  奈诺沙星;上市许可持有人（MAH ）;抗菌活性;临床安全性; 药代动力学

【中图分类号】R-03   【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2020）02-268-01

苹果酸奈诺沙星（Nemonoxacin Malate， TG-875649），全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，中国大陆首个获批的MAH创新药，一种含8-甲氧基的无氟喹诺酮类（NFQ）。奈诺沙星与氟喹诺酮类（FQ）抗菌药的作用机制相似，抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ而抗菌，有研究显示奈诺沙星还对炎性反应具有免疫调节作用 ^[1]。有研究显示细菌對奈诺沙星的耐药突变位点与FQ药物耐药突变位点有差别，细菌对其产生耐药的程度和速度明显不及受试氟喹诺酮类抗菌药，可能与其6-位无氟有关^[2]。

1  抗菌作用

1.1 体外抗菌活性及动物体内抗菌活性研究^[3]

已有不少相关研究和综述表明：奈诺沙星具有广谱抗菌活性，对各种G⁺和G^-菌、厌氧菌及非典型病原体均有活性。包括对耐药G⁺球菌如PRSP、MRSA、特别是对CA-MRSA和MRCNS的抗菌活性比FQs强。对环丙沙星耐药MRSA、万古霉素和达托霉素中介MRSA、万古霉素敏感和耐药的粪屎肠球菌的活性稍差。对临床分离艰难梭状杆菌、诺卡菌属的活性比受试FQs强，但比非达霉素、甲硝唑、万古霉素、替加环素、达托霉素稍差。对沙眼衣原体和肺炎衣原体的活性强于受试氟喹诺酮类，与阿奇霉素活性相当或稍差。对多数不发酵糖G^-杆菌和肠杆菌科细菌的活性与受试氟喹诺酮类相当或稍差，对幽门螺杆菌、结核分枝杆菌的活性不及受试氟喹诺酮类。

1.2 临床疗效

针对社区获得性肺炎（CAP）的临床试验结果均显示出奈诺沙星的临床疗效不比对照组（左氧氟沙星）差，针对糖尿病足部感染的期临床试验结果显示其临床成功率100%。

CAP临床治疗资料显示，奈诺沙星作为联合用药治疗呼吸科CAP患者，能更好控制症状，缩短住院时间 ^[4]。有临床研究提出，对肺结核疑似病例可考虑用奈诺沙星替代FQ药物，不耽误其他病菌治疗的同时也不掩盖结核杆菌症状，大大缩短肺结核确诊时间^[5]。还有临床研究显示，奈诺沙星是骨组织感染^[6]后续序贯治疗和肺脓肿^[7]治疗的理想选择。

2  药代动力学及PK/PD研究

2.1 口服制剂和注射剂的动力学特点

口服制剂的健康志愿者试验^[3]表明其动力学特点与FQs相似，消除半衰期（T_1/2）10～15h，约60～75%药物在24～72h内以原型经肾脏排泄。单剂量≥500mg给药后24h内可维持游离血浆浓度0.5mg/L，该值大于奈诺沙星对大多数G+菌的MIC₉₀值，连续给药后无明显药物积蓄。高脂类食物或过饱进餐会使T_max延迟、AUC降低。临床研究^[8]显示，轻中度肝损伤患者用药无需考虑奈诺沙星剂量调整，但在肾功能损伤患者体内的PK参数会有相关性变化。注射剂的健康志愿者试验表明奈诺沙星不会出现药物积蓄。

奈诺沙星青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）和PRSP的PK/PD靶值能达到fAUC_0-24/MIC≥378、fAUC_max/MIC≥67，对MRSA的PK/PD靶值能达到fAUC_0-24/MIC≥51、fAUC_max/MIC≥8。

2.3 药物间相互影响（DDI）研究^[9]

与FQs相似具有与多价金属离子螯合的能力，奈诺沙星也会因为Al³⁺、Mg²⁺、Fe²⁺等存在而减少吸收，在健康受试者身上所做的质量平衡研究（Mass Balance Study）显示奈诺沙星主要经过肾代谢清除。健康志愿者试验显示，丙磺舒和西咪替丁等OATs和OCTs抑制剂在奈诺沙星治疗剂量时不太会对其产生具有临床意义的动力学影响。

3 安全性

3.1 动物毒理研究^[10]

大鼠、豚鼠、犬、猴等动物毒理研究结果显示，奈诺沙星未见明显毒性、生殖毒性、过敏毒性和皮肤光敏毒性、及心脏毒性。

3.2 临床安全性^[3]

奈诺沙星未引起健康受试者明显不良反应，剂量较高时会出现头痛、皮炎、皮疹、腹痛，其他少见不良事件有皮肤瘙痒、腹泻、尿频、嗜睡等。临床试验中仅少有血液及淋巴系统、胃肠道和神经系统，中性粒细胞减少症等不良反应。

心血管毒性是一种FQs药物相关的严重不良反应，已导致一些FQs（如司帕沙星、吉米沙星）上市之后快速撤回。做为NFQs的奈诺沙星也被研究者们重视，在一项中国健康志愿者临床试验中，经安慰对照组校正和基线调整后的QTc间期变化均值为：奈诺沙星500mg组8.091ms，奈诺沙星750mg组10.403ms，莫西沙星400mg对照组13.577ms。奈诺沙星给药组整体QTcF均值<15ms，且无一单个变化值值超过60ms。依据ICH E14指南，奈诺沙星500mg给药组对QTc间期的影响（>5ms，≤10ms）应属于“不会有危险”的分类，其超级治疗剂量750mg对QTc间期的影响（>10ms，≤15ms）应属于“可能会有危险”的分类^[11]。

参考文献：

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[10]Monograph： Nemonoxacin （TG-873870）. Drug of the future， 2009 34（3）： 196-203

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