去势抵抗性前列腺癌患者的中医证型分布及其早期进展原因的多因素分析

陈炽炜， 林曼迪， 刘昊， 王志刚， 方艺蓉， 王峻， 陈铭（崔学教）

（1.广州中医药大学第一附属医院一外科，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405）

前列腺癌经过中位时间为18～24个月的内分泌治疗后，大多数患者会进入去势抵抗阶段，即变成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[1]。虽然绝大多数患者会进入CRPC，但在相同内分泌治疗前提下进入的时间却有先后的差异。因此，急需找到相关临床指标作为危险因素或者保护因素，及时加以预防，尽量延长患者从确诊到进入CRPC的时间。本研究通过探讨中医证型、确诊前列腺癌时患者的年龄、总前列腺癌特异性抗原（tPSA）、治疗后tPSA最低值（tPSA nadir）、到达tPSA最低值时间（timeto tPSA nadir，TTN）、前列腺体积、Gleason评分（GS）、肿瘤TNM分期等临床因素与CRPC的关系，初步获得CRPC的危险因素及保护因素，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象从2012年1月至2019年5月就诊于广州中医药大学第一附属医院泌尿外科病房及广东省中医院芳村分院泌尿外科病房的前列腺癌患者中，回顾性收集2年内进展为CRPC的71例患者为病例组，并按1∶1配比2年内未进展为CRPC的71例患者为对照组，共142例，并从上述两所医院的病历系统中调取相关病历。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2014年版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[1]中有关CRPC的定义：经过初次持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌，且同时具备血清睾酮达到去势水平（＜500 ng/L或＜1.7 nmol/L）和间隔1周连续3次tPSA上升，较最低值升高50%以上两个条件，其中以第1次升高时间为去势抵抗发生时间。

1.2.2 中医诊断标准 根据周岱翰教授主编由中国中医药出版社出版的《中医肿瘤学》[2]以及我科前列腺癌的辨证经验，将前列腺癌纳入“癥瘕”的中医病名诊断中。以《中华人民共和国国家标准——中医临床诊疗术语：证候部分》[3]关于证候群的定义为基础，参考高等医药院校5版教材《中医诊断学》[4]进一步统一和规范证候名称，归纳出辨证分型如下：湿热蕴结、痰凝血瘀、脾肾亏虚、气阴两虚。

1.3纳入标准①符合前列腺癌西医诊断标准，并且失去手术指征；②在确诊前列腺癌后的2年内发生去势抵抗，并符合CRPC的诊断；③符合湿热蕴结、痰凝血瘀、脾肾亏虚、气阴两虚等证型的中医辨证标准；④已采取去势及抗雄治疗的患者。

1.4排除标准①有其他泌尿系统疾病及其他严重心肝肾疾病，包括除前列腺癌外的第二原发肿瘤患者；②已使用化疗的患者（诊断为CRPC后使用除外）；③未按规定治疗及资料不全的患者。

1.5研究方法应用病例—对照研究方法，将进展为CRPC的患者作为病例组，实施1∶1配比对照组，配比条件为同种族、同患前列腺癌、同行内分泌治疗的患者。回顾性调查相关因素包括：患者确诊前列腺癌时的年龄、治疗前tPSA、中医证型、GS评分、肿瘤TNM分期、是否远处转移、是否淋巴结转移、前列腺体积，以及内分泌治疗后的tPSA最低值和到达tPSA最低值时间。

1.6统计方法采用SPSS21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（-x±s）表示，分类变量以率或百分比表示。首先行单因素分析，计量资料若符合正态分布，方差齐者用t检验，方差不齐者用t’检验，若不符合正态分布则用秩和检验；分类变量用卡方检验，等级资料用秩和检验。然后，将筛选出来的因素进入Logistic回归分析，得出可能的风险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料情况142例患者中，因对照组有2例数据不齐而脱失，故实际纳入研究140例，其中对照组69例，病例组71例。140例患者中，年龄最小49岁，最大91岁，平均年龄为（73.94±8.17）岁。tPSA最小值为6.83，最大值为5 000.00，平均值为（418.39±299.08）。治疗后tPSA最低值的最小值为0.00，最大值为822.00，平均值为（10.28±72.52）。到达tPSA最低值时间的月份最短为1.8个月，最长为53个月，平均月份为（11.20±9.71）个月。前列腺体积最小值为12.17 cm3，最大值为371.24 cm3，平均值为（62.81±56.92）cm3。中医证型方面，湿热蕴结型32例（占22.9%），痰凝血瘀型34例（占24.2%），脾肾亏虚型61例（占43.6%），气阴两虚型13例（占9.3%）。

2.2单因素分析结果单因素分析结果显示：2组患者治疗前tPSA、治疗后tPSA最低值、到达tPSA最低值时间、肿瘤TNM分期、中医证型、淋巴结转移、远处转移等比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），而2组患者的年龄、GS评分、前列腺体积等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1和表2。

2.3多因素分析结果二元Logistic回归分析结果显示：纳入模型的变量中，具有显著性差异的临床指标有：中医证型、治疗后tPSA最低值、到达tPSA最低值时间（P＜0.05），而证型中只有证型亚变量（脾肾亏虚）差异有统计学意义（β=3.003＞0，OR=20.152＞1，P＜0.05），表明与基准亚变量气阴两虚相比，初始辨证为脾肾亏虚的患者2年内进展为CRPC的风险比辨证为气阴两虚者高20.152倍，而湿热蕴结、痰凝血瘀与气阴两虚相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后PSA最低值差异有统计学意义（β=2.409＞0，OR=11.122＞1，P=0.023＜0.05），表明治疗后PSA最低值是CRPC发生的危险因素，治疗后PSA最低值越高，2年内进展为CRPC机会越大。到达tPSA最低值时间差异有统计学意义（β=-0.248＜0，OR=0.781＜1，P=0.000＜0.05），表明到达tPSA最低值时间是CRPC发生的保护因素，即到达tPSA最低值时间越长，2年内进展为CRPC的机会越小。3个因素影响力的排序分别是：证型（脾肾亏虚）（OR=20.152）＞治疗后tPSA最低值（OR=11.122）＞到达tPSA最低值时间（OR=0.781）。结果见表3～表5。

表1 2组患者临床资料单因素分析结果（1）Table 1 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（1） （±s）

表1 2组患者临床资料单因素分析结果（1）Table 1 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（1） （±s）

①P＜0.05，与对照组比较

组别病例组对照组前列腺体积（V/cm3）66.59±70.29 59.21±40.61 N/例71 69年龄（n/岁）72.30±8.71 75.64±7.24 GS评分（s/分）7.64±1.24 7.63±1.23治疗前tPSA 649.34±317.62①177.24±143.09治疗后tPSA最低值20.14±11.21①0.13±0.22到达tPSA最低值时间（t/个月）6.59±4.49①15.94±11.27

表2 2组患者临床资料单因素分析结果（2）Table 2 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（2）

表3 模型拟合度检验Table 3 Goodness-of-fit test for the model（±s）

表3 模型拟合度检验Table 3 Goodness-of-fit test for the model（±s）

-2对数似然值79.603a Cox&Snell R平方0.553 Nagelkerke R平方0.737

表4 模型预测准确性Table 4 Prediction accuracy of the model

3 讨论

3.1证型分布情况本研究结果显示，无论是以总例数统计还是以病例组（CRPC组）统计，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中医证型均以脾肾亏虚型为最常见，其他依次为痰凝血瘀和湿热蕴结型，最少见的是气阴两虚型。从研究数据可见，初诊前列腺癌患者，虚实辨证相当，但虚证中以脾肾亏虚为多。这可能与前列腺癌患者的发病年龄段的体质有关系。根据对年龄的频数进行统计，140例患者中，年龄段小于50岁有1例，占0.7%，而70～79岁有64例，占45.7%，80～89岁有35例，占25.0%，可见前列腺癌患者大部分年龄段在70～89岁之间。而《黄帝内经》云：“男子八八，天癸竭，精少，肾脏衰，则齿发去，形体皆极。”故虚证辨证中以脾肾亏虚型多见。而实证不占少数的原因与肿瘤性质及临床表现有关，当湿、痰、瘀、毒为主要矛盾时，证型会表现出实证，根据年龄越大正气越虚的特点推测，此类实证证型患者应以50～59岁年龄段居多。作为延伸，可以进一步探讨年龄与证型的相关性。

3.2 CRPC的临床危险因素与保护因素

3.2.1 初始tPSA 单因素分析（秩和检验）结果发现，病例组和对照组患者治疗前tPSA差异有统计学意义（P＜0.05）。纳入多因素Logistic回归分析后，提示该变量差异无统计学意义（P=0.464）。考虑单因素分析时未将年龄对tPSA影响的因素纳入其中，导致单因素分析时有意义，而经过多因素综合分析得出初始tPSA高低并非早期进展为CRPC的危险因素。纪光杰等[5]的研究亦认为CRPC患者与非CRPC患者在初始tPSA的比较上无显著性差异，与本研究结果一致。

表5 二元Logistic回归分析结果Table 5 Results of the two-dimensional Logistic regression analysis

3.2.2 治疗后PSA最低值 单因素分析结果表明，病例组和对照组患者治疗后PSA最低值差异有统计学意义（P＜0.05），多因素分析结果亦提示差异有统计学意义（P＜0.05），表明治疗后PSA最低值很有可能是早期进展为CRPC的独立危险因素。当治疗后PSA最低值越高，其早期进展为CRPC的风险就越大，这与纪光杰等[5]及徐凡等[6]的研究结果相同。推测可能与PSA高低能够直接反映内分泌药物的敏感性有关。一般全雄激素阻断后PSA能够较快地下降至低值，若睾酮达到去势水平的情况下，其下降不够低，说明其对药物已失去敏感性，进入CRPC阶段，故治疗后PSA最低值能够成为CRPC的独立危险因素。临床上需密切关注内分泌治疗后患者的PSA波动，关注其最低值情况，以评估其早期进展为CRPC的风险，提早做好防治准备。但有学者[7]提出由于治疗后PSA最低值的出现是在内分泌治疗一段时间后，并不能较早地预测CRPC的发生。然而在更换二线内分泌治疗药物时，可根据治疗后PSA最低值的高低来选择药物组合。

3.3到达PSA最低值时间既往已有研究[6]表明，患者的中位CRPC时间为：到达PSA最低值时间≤9个月组为13.2个月，＞9个月组为38.4个月；而另有研究[5]显示，到达PSA最低值时间≤9个月组为23个月，＞9个月组为57个月。以上两项研究的多因素分析结果均与本研究趋势相似，即到达PSA最低值时间越短，则进展为CRPC的时间越快，表明其属于CRPC的保护因素。Teoh JY等[8]的研究发现PSA下降到最低值的时间越快，无进展生存期和总生存期越短。虽然Teoh JY等研究的终点事件是死亡事件的发生，但结合本研究，也能说明到达PSA最低值时间可作为保护因素，预测前列腺癌及CRPC的预后，即到达PSA最低值时间越长，下降到最低值的时间越慢，越能延迟CRPC的发生。究其原因，主要有以下两点：第一，Thomas B M等[9]在研究化疗的CRPC患者中认为，过快地杀死化疗敏感性前列腺癌细胞有可能为化疗耐受性前列腺癌细胞提供更有利的生存环境。同理，笔者推断过快杀死激素敏感型前列腺癌细胞，可能为激素非依赖性前列腺癌细胞提供更有利的生存环境，当然这有待大量的基础实验加以证明。第二，有研究[10]显示，激素治疗后，PSA有一段过快下降时间，这段时间并不是肿瘤抑制效应，而是AR通路被抑制而引起的化学效应，只有这段过快期过后，如果PSA可以继续缓慢下降，则认为是肿瘤负荷减少的反应。

3.4肿瘤TNM分期及GS评分初诊前列腺癌患者，属于局部晚期（T4）的占37.1%，在各期中的占比仍最高，这说明很多患者到达一定年纪后不会主动监测PSA，直到有症状出现，而症状的出现则预示着疾病到达中晚期。一般来说，年龄大于50岁，前列腺癌的发病率将提高，因此有必要在到达该年龄段后进行PSA监测。在单因素分析时，肿瘤TNM分期在病例组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05），但在多因素分析时，TNM分期差异无统计学意义（P＞0.05）。表明在纳入多因素考虑时，TNM分期并不是早期进展CRPC的危险因素。GS评分在单因素分析中差异无统计学意义（P＞0.05）。经回顾文献，TNM分期及GS评分两项临床指标在CRPC进展的相关研究中，结果不一。王镇伟[7]的研究显示TNM分期及GS评分越高，则越早进入CRPC。Benaim E A等[11]回顾性研究150例接受ADT治疗的前列腺癌患者，发现GS评分＜8分的患者具有更长的无进展生存时间，GS评分每增加1分，雄激素剥夺治疗后进展为CRPC的风险将增加70%。但孙涛[12]的研究认为，单因素分析显示GS评分与内分泌治疗敏感时间有相关性，而在多因素分析中却无统计学意义，表示GS评分在该研究中并不是前列腺癌内分泌治疗敏感时间的独立预后因子。纪光杰等[5]的研究显示，单因素分析中TNM分期和GS评分与CRPC早期进展与否显著相关，但多因素分析则显示无显著性关系。本研究与纪光杰[5]及孙涛[12]的研究结果相似，与王镇伟[7]及Benaim EA等[11]的研究结果相反。这可能与研究设计、样本量等因素有关，目前暂无可靠数据支撑，因此，TNM分期和GS评分在CRPC早期进展的影响上尚有待进一步考证。

3.5前列腺体积单因素分析中，2组患者的前列腺体积在CRPC早期进展上差异无统计学意义（P＞0.05），这与纪光杰等[5]的研究结果相一致。说明前列腺体积的大小，不能反映出其日后进展CRPC的快慢。但前列腺体积却是其他前列腺癌并发症的危险因素。郑路[13]的研究显示，前列腺体积是前列腺癌发生骨转移的主要独立危险因素。此外，前列腺体积对前列腺癌的诊断有一定影响。欧汝彪等[14]的研究认为，前列腺体积≤50 mL时，检测PSA及其密度（PSAD）值对前列腺癌的筛选有重要意义，但前列腺体积＞50 mL时，就会对PSA和PSAD值形成干扰，导致诊断不明确。虽然本研究提示前列腺体积并不是CRPC的危险因素，但其在CRPC的发生发展中所潜藏的影响还需进一步发掘与研究。

3.6中医证型单因素分析结果提示，中医证型中只有脾肾亏虚型差异有统计学意义（P＜0.05），与基准亚变量气阴两虚型相比，初始辨证为脾肾亏虚型的患者2年内进展为CRPC的风险比辨证为气阴两虚型者高20.152倍，而痰凝血瘀和湿热蕴结型与气阴两虚型相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明脾肾亏虚很有可能是早期进展为CRPC的独立危险因素。中医证型与CRPC进展相关的文献较少，中医证型作为危险因素的说法亦值得商榷。因此，可将脾肾亏虚看成是一组临床症状，即当初诊前列腺癌患者表现为排尿乏力、神疲怯弱、腰膝冷痛、下肢酸软、畏寒肢冷、喜温喜按、大便溏泄、尿流渐细、舌淡苔润、脉沉细等脾肾亏虚的证候时，我们需要高度警惕其是早期进展为CRPC的危险因素。在治疗后tPSA最低值和到达tPSA最低值时间预测不足时，中医证型可以很好地补充评估初诊患者在早期进入CRPC的风险大小。

综上所述，普通前列腺癌与早期进展为CRPC的前列腺癌患者在证型分布上相似，均以脾肾亏虚证型为最常见，其次是痰凝血瘀、湿热蕴结，最少见的是气阴两虚。到达tPSA最低值时间很有可能是保护因素，到达tPSA最低值时间越长，2年内进展为CRPC的机会越小。治疗后tPSA最低值很有可能是早期进展为CRPC的独立危险因素，治疗后tPSA最低值越高，风险越大。初始辨证为脾肾亏虚型的患者2年内进展为CRPC的风险比辨证为气阴两虚型者高20.152倍。此外，本研究属于回顾性分析，证据强度有限，研究结论只能说明是可能的保护因素或可能的危险因素，若要找到明确的关系，尚需开展大样本的相关队列及前瞻性研究加以证明。