阿糖胞苷联合VDLD方案对难治/复发性急性淋巴细胞白血病儿童的有效性及安全性探究

周一鸣，曾凡娟，曹文娟，李彩霞

(郑州大学附属儿童医院/郑州儿童医院血液肿瘤科，郑州 450000)

急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病[1]。遗传、环境、病毒感染和免疫缺陷都可导致疾病的发生[2]。随着新型抗白血病药物的出现，以及新的化疗方案和治疗方法的不断改进，ALL的预后得到明显改善。目前临床上对于ALL的治疗已经不局限于追求缓解，而是提高存活率和治愈率，改善生活质量[3-4]。联合化疗是白血病治疗的主要手段，在各种化疗方案中，辅助药物的选择对于提高疗效和安全性也至关重要[5]。本研究针对目前临床上治疗难治性、复发性儿童ALL的常用方案VDLD，探究阿糖胞苷在该方案中的应用价值。现将报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取我院2015年1月～2018年2月期间收治的难治性、复发性ALL患儿80例，纳入标准：① 患儿接受过经典化疗方案治疗4周无明显疗效；② 患儿接受过经典化疗方案治疗，首次缓解后在6～12个月内复发；③ 多次治疗，多次缓解后复发；④ 患儿家属知情本研究内容并签署知情同意书。排除标准：① 对研究过程中所用药物过敏的患儿；② 合并严重的心、脑、肝、肾、肺等重要脏器功能障碍的患儿；③ 合并有其他肿瘤的患儿。

采用随机数表法，将患儿均分为观察组与对照组，每组40例。观察组患儿男18例，女22例，平均年龄(8.21±3.46)岁；对照组患儿男21例，女19例，平均年龄(8.33±3.62)岁。两组患儿的性别、年龄、BMI等一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照组患儿采用VDLD方案进行化疗：第1周：口服泼尼松(生产厂家：广东华南药业集团有限公司，生产批号：国药准字H44020682，规格：5 mg)，60 mg/(m2·d)。第2～4周：口服地塞米松(生产厂家：百正药业股份有限公司，生产批号：国药准字H41022763，规格：0.75 mg)，6 mg/(m2·d)，在第5周逐渐减量至停止用药。在第8天、第15天、第22天和第29天静注长春地辛(生产厂家：北京友博药业有限责任公司，生产批号：国药准字H10970296，规格：4 mg)，3 mg/(m2·d)。在第8天和第9天静滴去甲氧柔红霉素(生产厂家：辉瑞制药，生产批号：国药准字H33020925，规格：20 mg)，25 mg/(m2·d)。在第8天和第22天肌注培门冬酶(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：国药准字：H20090015，规格：5 ml:3750 IU)，2500 U/(m2·d)。

观察组患儿在VDLD化疗的基础上联合使用阿糖胞苷：在第2周给患儿皮下注射阿糖胞苷(生产厂家：国药一心制药有限公司，生产批号：国药准字H20055127，规格：100 mg)，75 mg/(m2·d)。

两组患儿的治疗时间均为1个月，1个月后对患儿进行观察分析。

1.3 观察指标

① 两组患儿的治疗效果；② 两组患儿的不良反应发生情况：包括胃肠道反应、皮肤黏膜损害、神经系统损害、骨髓抑制、凝血功能障碍、白细胞减少、过敏反应；③ 两组完全缓解患儿的2年无病生存率。

1.4 评价指标

疗效标准 完全缓解：症状和体征消失，血红蛋白>90 g/L，中性粒细胞>1.5×109/L，骨髓幼稚细胞<5%，红细胞和巨核细胞恢复正常水平；部分缓解：症状缓解，骨髓幼稚细胞<20%；无效：临床症状、体征、血象和骨髓象均无明显变化。总有效率=(完全缓解数+部分缓解数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

实验数据采用SPSS 22.0进行分析。所有数据结果均为计数资料，以(%)表示，行χ2检验。以P<0.05作为评价差异具有统计学意义的标准。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较

对照组患儿总有效率为62.50%，观察组为92.50%，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿疗效比较 例

2.2 两组患儿不良反应发生情况

观察组和对照组患儿均未出现严重不良反应，无患儿合并产生多个不良反应。对照组不良反应的总发生率为20.00%，观察组为15.00%，组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不良反应发生情况比较 例

2.3 两组的完全缓解患儿的2年无病生存率

观察组27例完全缓解患儿的2年无病生存例数为19例，无病生存率为70.37%；对照组13例完全缓解患儿的2年无病生存数为4例，无病生存率为30.77%。

3 讨论

ALL是一种进行性的恶性疾病，占儿童白血病的80%，发病高峰在3～7岁之间[6-7]。在ALL中，恶性细胞失去定向分化功能，迅速分裂取代正常细胞，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞增殖[8]。随着未成熟白细胞的增多，具有正常功能的白细胞的数量逐渐减少，患者可表现为易出血和易感染。当恶性细胞浸润到全身各组织脏器中时，可对组织器官产生严重的损害[9]。因此，需要对患者采取及时有效的治疗方案。目前ALL的治疗主要以抗癌药物行联合化疗，VDLD治疗方案就是常用的方案之一。VDLD方案所使用的药物包括泼尼松、强的松、长春碱和柔红霉素等[10-11]。对于大部分ALL患者，VDLD方案能够达到预期疗效，但是对于难治性、复发性的ALL患儿，VDLD方案并不能达到理想的疗效[12]。因此，需要在治疗过程中联合应用其他抗癌药物以提高疗效。

阿糖胞苷为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，作用机制为通过抑制细胞DNA的合成来干扰细胞的增殖[13]。正常情况下，胞嘧啶与脱氧核糖结合形成脱氧胞苷，阿糖胞苷与脱氧胞苷的结构十分类似，能够代替脱氧胞苷进入DNA结构中，但却无法正常的参与复制，从而杀死受到影响的细胞，在化疗过程中，能以此杀死癌细胞[14]。另外，阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后可以转化为阿糖胞苷三磷酸和阿糖胞苷二磷酸。前者能够强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能够抑制二磷酸胞苷转化为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制DNA的聚合及合成[15]。研究显示，阿糖胞苷还可穿过患者血-脑屏障和血-睾屏障，对预防神经系统白血病和睾丸白血病也能起到积极作用[16]。目前临床上在化疗过程中使用阿糖胞苷主要是与其他方案联合使用，因为单独使用阿糖胞苷可能会导致骨髓抑制、白细胞及血小板减少、高尿酸血症、各组织器官炎症等不良反应[17]。所以，在使用阿糖胞苷的方案中，对不良反应的分析尤为重要。

试验结果显示，观察组患儿的近期疗效明显优于对照组，且观察组获得完全缓解患儿的2年无病生存率明显高于对照组，说明阿糖胞苷联合VDLD能有效提高化疗疗效。但是大剂量使用阿糖胞苷的毒副作用不可轻视，因此，该方案在实际的临床应用中，需要注意选择合适的阿糖胞苷剂量，以免发生严重不良反应。本研究结果中，两组患儿的不良反应的发生率无明显差异，说明所使用的阿糖胞苷剂量较为安全，值得借鉴参考。

综上，对于难治性、复发性急性淋巴细胞白血病患儿，采用合适剂量的阿糖胞苷能够有效提高VDLD化疗方案的疗效，且具有较高的安全性，值得推广应用。