FTO基因的单核苷酸多态性对腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术疗效的影响

傅宇翔，朱 畅，谢海珊，潘 凯，夏利刚，林烈文，李 方，黄凯斌

目前，肥胖已成为影响国人健康的高发病之一，手术减重明显优于内科减重治疗。腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术成为最常见的减重手术，但其手术风险较高，且为不可逆型手术，手术相应的并发症亦有报道。目前手术指征虽形成初步共识，但仍存在较大争议。如何进一步选择适合的手术病例成为研究热点。脂肪量和肥胖相关(fat mass and obesity associated,FTO)基因的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)与儿童和成年人的肥胖有很强的相关性。本研究通过检测肥胖病人的FTO基因rs9939609多态性，比较不同基因型病人接受减重手术后近远期疗效差异性，从而为减重手术提供参考依据，使得制定手术指征更加合理、科学。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年7月至2017年4月我院收治肥胖症病人60例。其中男42例，女18例；年龄18～55岁。纳入标准：(1)病态肥胖[体质量指数(BMI)]>35 kg/m2)或重度肥胖(BMI>30 kg/m2)并且已合并肥胖相关疾病者；(2)内科治疗失败者；(3)单纯性肥胖，排除病理性肥胖；(4)无主要精神疾病，无嗜睡或药物滥用者；(5)无主要器官功能严重异常，且能接受手术风险者。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 行腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术(LRYGBYP)。主要步骤是切开小网膜，分离胃体上部胃后壁，用直线切割闭合器在距贲门约4 cm处横行切割闭合胃底，从而形成一个约20 mL的小胃囊，而远端大部胃体旷置。在距Treitz韧带100 cm处切断空肠，上提远端空肠置胃小囊，用切割闭合器与之吻合。近端空肠与胃肠吻合口100 cm处小肠吻合[1]。记录术前、术后1、3、6、12个月 BMI，并测定病人血清空腹葡萄糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)。

1.2.2 rs9939609单核苷酸多态性检测 取外周血用酚氯法提取DNA，应用TaqMan-MGB探针等位基因特异性杂交分析法检测FTO rs9939609 SNP，计算等位基因分布频率。

1.3 统计学方法 采用t检验和χ2检验。

2 结果

FTO rs9939609多态性位点共检出存在TT、TA、AA 3种基因型，分别为：TT 46例(76.67%)，TA 13例(21.67%)，AA 1例(1.67%)。A等位基因频率为0.123，T等位基因频率为0.877，符合Hardy-Weinberg平衡(P=0.960)。由于AA个体数量较少，与TA合并进行统计分析(AA+TA)。TA+AA组和TT组病人在性别、年龄、术前及术后各时间点BMI、FBG差异无统计学意义(P>0.05)。TA+AA组术前、术后3个月2hPG显著高于TT组(P<0.05),而术后6个月、12个月2hPG差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1～2)。

表1 2组病人一般资料比较

*示χ2值

3 讨论

FTO基因的变异会导致肥胖，变异表现为SNP，最近的研究表明FTO SNP的变异位点与肥胖的关联。有研究[2]对487个极度肥胖的德国年轻人和442个健康瘦弱的德国年轻人进行全基因组扫描相关分析(GWA)得出：证实有15种SNPs，其P值最低。15种SNPs 中有6种存在于同一连锁不平衡模块中，并包括GWA SNPs的最低P值。而另外的9种低P值SNPs在肥胖家族中没有得到证实。且这9种SNPs与连锁不平衡不相关。这说明了FTO的变异对早期肥胖有很大的作用。也有学者[3]进一步证实FTO基因变异与肥胖相关性状(BMI、臀围、总体质量)的关联，发现了在染色体16上具体的基因变异：rs9930506和其他附近的基因变异与体质量指数、臀围和总体质量的关联。研究的结果得出有8个单核苷酸(SNPs)重叠于肥胖的3个数量性状中，尤其是rs9930506和其附近的一簇SNPs与体质量指数、臀围、总体质量有很强的关联。

表2 2组手术前后BMI、FBG和2hPG比较

FTO中的rs9939609是单核苷酸多态性中置换的共同位点，该SNPs位点目前成为肥胖研究的热点。研究[4]得出，对FTO基因的rs9939609与脂肪细胞功能和组织基因表达关联在306个健康妇女不同BMI研究结果中显示FTO rs9939609的mRNA在肥胖人中表达增加。并且rs9939609的mRNA在脂肪细胞中比脂肪组织要高出很多。另外HUNT等[5]的研究也得出rs9939609 A等位基因频率与增长的BMI有很强的关联，并且BMI的增长与FTO的基因型在年轻时就存在关联，这种关联在整个成年过程中都被保持。ANDREASEN等[6]发现了FTO基因表现型与身体运动之间的相互作用。进一步证实活动少似乎会加剧体内脂肪中FTO rs9939609的作用。

在本研究中发现含有A等位基因人群与含有T等位基因人群相比术前2hPG具有显著性差异而FPG无明显差异。经过Roux-en-Y胃旁路手术在术后6个月内逐渐得到改善，达到含有T等位基因人群水平。FPG和餐后血糖升高的机制及意义均明显不同，FPG主要是由于基础胰岛素分泌不足，而餐后高血糖与第一时相胰岛素分泌缺失或肌肉胰岛素抵抗有关。

胃旁路手术类似全胃切除后的Roux-en-Y小肠重建术，仅保留15～30 mL的胃囊来重建,吻合时Roux肠襻的长度为50～150 cm。此术式既因小胃囊而限制了饮食，又因食物与消化液分流而产生了轻至中度吸收不良，故实际上是限制型与吸收不良型手术的综合[7]，其减重效果较好，20世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，但其手术风险较高，且为不可逆型手术。最常见的并发症是胃空肠吻合口狭窄，可发生在5%～10%或更多的病人，边缘性溃疡发生率为1%；围手术期死亡率为0～0.4%[8]。近年来由于腹腔镜技术的发展，腹腔镜限制型手术已是减重手术的首选，每年的手术急剧增加。

目前国内开展减重手术主要为：袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路手术，普遍认为袖状胃切除适用于单纯性肥胖，Roux-en-Y胃旁路手术适用于合并2型糖尿病的肥胖病人。FTO基因与肥胖和机体代谢存在密切关联，FTO基因突变可对肥胖产生作用，并参与了2型糖尿病的发病机制中。因此，对于rs9939609 A等位基因的病人存在潜在2型糖尿病的可能，无论血糖是否正常都应当实施腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术；而rs9939609 T等位基因的单纯肥胖病人可以实施袖状胃切除。