伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病1例

赵倩倩，王雅珺，孙家栋，陈娇，李雪梅

作者单位

1261000 潍坊潍坊医学院神经病学教研室

2潍坊医学院附属医院神经内科

1 病例介绍

患者女性，57岁。主因“突发右侧肢体活动不灵、言语不利13 h”于2019年1月21日至潍坊医学院附属医院门诊就诊。患者于13 h前无明显诱因出现右侧肢体活动不灵、言语不利，右上肢抬举费力、持物欠稳，不能自行站立行走，言语含糊不清，可理解他人语言，表达尚可，症状持续不缓解。急诊行头颅CT检查示：右侧基底节区、脑桥腔隙性脑梗死，脑白质疏松改变。为进一步诊治收入神经内科。

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病史；否认吸烟、饮酒史；否认近亲结婚史；患者父亲57岁时因“脑梗死”去世，三弟53岁患“脑梗死”，目前生活不能自理。

图1 患者头颅MRI影像

入院查体：血压130/80 mm Hg，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率82次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及肿大。神经系统查体：神志清楚，精神可，言语清晰度、流利度下降，无感觉性失语、运动性失语和命名障碍，咽反射正常，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右上肢肌力4级、右下肢肌力3级，四肢肌张力增高，双侧腱反射（+++），双侧Babinski征阳性，双足内翻，右侧面部及上下肢痛温觉减退。NIHSS评分6分。洼田饮水试验1级。

实验室检查：血清同型半胱氨酸22.75 μmol/L；LDL-C 3.12 mmol/L；血常规、血沉、肝功、肾功、血糖、电解质、凝血常规、甲功三项、心肌酶谱、免疫功能检测、风湿三项、抗核抗体谱、脂抗体三项、血管炎三项均未见异常。

头颅MRI（2019-01-21）：双侧外囊及胼胝体、前颞极、双侧放射冠、双侧半卵圆中心高信号；脑桥、双侧额顶枕叶、基底节区、放射冠区多发腔隙性脑梗死并部分软化；双侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变（图1）。

头颅MRA（2019-01-21）：左侧大脑后动脉多发狭窄；左侧胚胎型大脑后动脉；左侧大脑前动脉A1段狭窄；脑血管动脉硬化改变。

心电图、心脏血管超声、颈部血管超声及TCD等检查（2019-01-22）均正常。

入院诊断：

多发腔隙性脑梗死

广泛脑白质病变

诊疗经过：入院后予阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片20 mg/d稳定斑块及改善侧支循环等治疗。该患者表现为卒中样发作，影像学检查发现腔隙和白质高信号等脑小血管病的影像学标志，考虑缺血性卒中。本例患者双侧大脑半球多发脑梗死，颅脑MRA仅提示左侧血管多发狭窄，右侧大动脉未见异常，结合病灶大小、临床表现及影像检查，根据TOAST分型，考虑为小动脉闭塞导致的脑小血管病。脑小血管病种类较多，包括动脉硬化性脑小血管病、脑淀粉样血管病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、遗传性视网膜血管病伴脑白质营养不良、Fabry病、炎性或免疫因素介导的脑小血管病等。该患者父亲和弟弟均有脑梗死病史，颅脑MRI表现为广泛脑白质病变及多发基底节区腔隙性脑梗死，无高血压、吸烟史等卒中危险因素，无反复脑叶出血、皮质微出血等其他病因证据，考虑遗传性脑小血管病可能性大。为明确诊断，入院3 d后行基因检测，结果显示NOTCH3基因外显因子EXON4，c.544C＞T（p.Arg182Cys）（杂合）位点发生错义突变，该突变被HGMD收录为病理性变异位点（PMID：8878478）；HTRA1基因外显子未见病理性突变。患者诊断为CADASIL。

治疗12 d后症状明显改善，可自行站立行走，步态拖曳，遂办理出院。出院查体：言语稍欠清晰、流利，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌稍偏右，右上肢肌力5-级、右下肢肌力4+级，右侧面部及上下肢痛温觉稍减退。NIHSS评分4分。

出院诊断：

多发腔隙性脑梗死

CADASIL

2 讨论

本例患者为首次卒中发作，临床表现为失语和右侧偏瘫，极易误诊为左侧大动脉狭窄导致的大动脉粥样硬化性病变。仔细追问病史后得知其有脑梗死家族史，无导致心脑血管疾病的相关基础疾病，结合影像学检查怀疑为脑小血管病变，进一步行基因检测后确诊为CADASIL。通过本病例的逐层分析，提示对于初次发生卒中的患者，如果是非老年患者且无相关的血管危险因素，除及时行影像学检查外，还应考虑到遗传性脑血管病的可能性。

CADASIL于1977年由Sourander等[1]首先报道，临床少见，发病率为2/10万～5/10万[2]，多中年起病，有明显的家族遗传倾向，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管危险因素，本例患者与既往报道相符合。CADASAL的典型进程分为三个阶段，20～40岁：频发先兆性偏头痛，影像学有明确的脑白质病灶；40～60岁：缺血性小卒中反复发作、多发腔隙性脑梗死、脑白质融合灶；60岁以后：多伴有皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。本例患者仅表现为第二进程的脑梗死症状，且为初发，临床上较易误诊。

CADASIL的初步诊断目前主要依靠影像学检查，常见的影像学表现包括：病灶多在侧脑室周围、半卵圆中心的皮质下白质病变（前颞极、胼胝体和外囊好发）对称分布，范围与疾病严重程度呈正相关，也可以出现在脑桥、中脑、胼胝体，但皮质通常不受累[3]。Wang[4]认为双侧颞叶前部高信号诊断CADASIL的敏感性和特异性均较高，分别为90%和100%。Stojanov等[3]也认为前颞叶受累较外囊受累更具特征性，可作为与其他脑小动脉病鉴别的重要指标。CADASIL患者多伴颞、顶叶和额叶白质、内囊、外囊、基底节、丘脑和脑干（脑桥为多）等部位的脑白质高信号，是该病较独特的影像学表现，本例患者的颅脑MRI的病变特点完全符合此征象。结合影像学诊断CADASIL时，需注意其与CARASIL和1型强直性肌营养不良（myotonic dystrophy type 1，DM1）鉴别。三者MRI神经影像学比较相似，但CARASIL为隐性遗传性突变，以20～30岁近亲结婚者多见，多有秃发、腰痛病史，无偏头痛和嗜锇颗粒沉积，基因检测可见10号染色体的HTRA1基因突变。CADASIL的颞叶、外囊、基底节区微出血发生率高于DM1[5]。

本例患者基因检测显示NOTCH3基因外显因子EXON4，c.544C＞T（p.Arg182Cys）（杂合）位点发生错义突变，HTRA1基因外显子未见病理性突变，从而确诊。皮肤、肌肉活检发现血管平滑肌细胞表面嗜锇颗粒沉积及基因检测有NOTCH3基因突变是诊断CADASIL的金标准。Wang等[6]报道我国大陆CADASIL家系基因突变约85%发生在第4和第3外显子上，其次为第11外显子。研究表明，携带不同外显子突变的CADASIL患者其首发临床症状可能存在差异，例如第4外显子突变的患者以运动和语言障碍起病多见，本病例以右侧肢体活动不灵和言语不利起病，是典型的第4外显子突变的患者；第11外显子突变的患者以头痛起病多见，而非突变热点（第19、20外显子）突变的患者以认知障碍起病多见[7]。

CADASIL患者颅脑MRI上有特征性的脑白质病变，但其临床症状不够典型，容易与脑梗死、脑出血等相混淆，本病例以肢体活动不灵和言语不利为始发症状，因此CADSIL病例经常被忽略或误诊。本例提示对于不明原因的脑梗死、偏头痛、认知障碍等，若无常见脑血管病危险因素，颅脑MRI可见双侧对称性脑白质病变，要考虑到CADASIL的可能性，进一步行基因检测或皮肤、肌肉活检有助于明确诊断。目前尚未完善该家系其他成员的基因筛查，未来将进一步追踪随访以期建立完善的家系图谱。