药物性肝损伤184例病因分析

李园园，杜林哲

作者单位：南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药剂科，江苏 南京210000

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方药品、保健品和膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。我国由于缺乏大规模面向社会的DILI流行病学数据，因此DILI的确切发病率尚不清楚，急性DILI约占住院急性肝损伤的20%[2]。通过回顾性分析南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）住院DILI用药和肝损严重分类情况，讨论DILI的一般管理和预防，并阐述药学监护和药学教育在DILI中的重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。筛选南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）2014年3月至2019年3月诊断中有DILI病历。纳入标准：（1）符合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的《药物性肝损诊治指南》中临床诊断标准者[2]，完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级[2]；（2）进行因果关系评价表（RUCAM）评分，分值大于8分为极可能，分值6～8分为很可能，分值3～5分为可能，分值1～2分为不太可能，分值＜1分可排除。

1.2 临床分型标准 依据医学科学国际组织委员会（CIOMS）标准[1]进行分型，其中R为（丙氨酸转氨酶（ALT）/正常范围上限ULN）/（碱性磷酸酶（ALP）/ULN），类型分为三种，分别是：①肝细胞损伤型：R≥5且 ALT≥3 ULN；②胆汁淤积型：R≤2且 ALP≥2 ULN；③混合型：2＜R＜5且ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN。根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗，例胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸[2]。

1.3 严重程度 依据我国相关的肝衰竭指南，严重程度分为5个等级[2]。

1.4 分析方法 回顾性分析记录病历中病人的一般情况、临床诊断、肝功能指标（ALT、AST、TBIL等）、既往用药史、临床症状体征、其他实验室检查和临床转归等情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。计量数据以表示，计数数据以例（%）表示。

2 结果

2.1 一般资料 有药物性肝损的病人共240例，纳入RUCAM评分≥3的病人共184例，RUCAM评分1～2分病人41例，RUCAM评分小于1分病人25例。其中男性76例（41.30%），女性108例（58.70%）。年龄范围18～85岁，年龄（56.13±14.21）岁。住院天数（11.40±5.66）d。5例病人既往有DILI史。

2.2 DILI分型和严重程度 184例DILI病人中肝细胞损伤型134例（72.83%），胆汁淤积型19例（10.33%），混合型31例（16.85%）。其病人严重程度分布为轻度损伤36例（19.56%），中度损伤52例（28.26%），重度损伤 89例（48.37%），ALF 7例（3.8%）。其中17例治愈，161例好转，6例未愈。

2.3 起病前用药天数分布 DILI起病前，病人药物服用天数的中位数为30 d，其中15 d内发生的有33例（17.93%）.16～30 d的46例（25.00%），31～60 d的19例（10.33%），60 d以上的25例（13.59%），未提供确切时间的有61例（33.15%）。

2.4 涉及药物 中药44例，中成药42例，降脂类药物22例，解热镇痛药19例，抗菌药物9例，甲亢治疗药物9例，抗肿瘤药7例，保健品7例，保健品种类不详，见表1。病人同时服药1～2种103例、3～5种药物的病人46例、6～9种14例、12种药物1例。

44例服用中药病人大多数中药成分不详。根据中成药含有主要成分，42例服用中成药在中国HepaTox网站有收录的有24例，例如骨康胶囊主要成分有补骨脂、前列欣主要成分丹参、蒲参胶囊主要成分何首乌等。DILI相关的西药38种，收录于中国HepaTox网站的有24种，收录于美国LiverTox网站的有37种，均述有肝毒性信息，包括肝损伤机制、转归和管理等，见表1。

表1 药物性肝损伤（DILI）涉及药物情况

3 讨论

3.1 相关药物 本研究结果显示中药和中成药导致DILI比重较高，分别占23.91%和22.82%，总占比46.73%。其在DILI所占构成比在不同国家和地区的报道差异很大（15.5～67.19%）[3-6]，本研究中所占比例偏高。降脂类药物至DILI比重占11.96%，主要为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特，较Zhou等[3]（1.2%）和宋文霞等[6]（7.2%）研究较高。本研究中导致DILI使用解热镇痛药占比10.32%，明显低于欧美研究，一项西班牙10年研究中解热镇痛药占比14.55%[7].中国的DILI与欧洲和美国的病因不同。非甾体抗炎药在西方人群中广泛应用，DILI的最常见病因，在中国并不常见[3]。

3.2 DILI的管理 DILI的管理包括医护药人员熟悉引起急性肝损伤的常见药物；采用RUCAM精准评估，避免错误地将药物标记为不安全药物和不确定伤害的实际原因；掌握药物的停药标准。但对于某些导致ALT或其他肝功能指标轻度升高的药物，药物可持续使用。病人无症状、肝功能指标低水平升高或恢复正常（或基线），这种现象被称为“药物耐受性”或“药物的适应性反应”。需要认识到药物耐受性，以防止早期停止有益治疗[8]。FDA建议，在药物临床试验中有下列情况时应停止治疗：①ALT/AST超过8倍ULN；如果ALT升高大于8倍ULN，应考虑停用药物，因为这通常被认为是其中DILI可能进展为ALF，成为不可逆肝损；②ALT/AST超过5倍ULN超过2周的持续时间；③ALT/AST超过3倍ULN，且TBIL大于2倍ULN或INR＞1.5；④ALT/AST＞3倍ULN，出现右上腹部疼痛或压痛、发热、瘙痒、疲劳、恶心、呕吐和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）[9]。一般不提倡在上述情况下应用导致DILI的药物，除非严重疾病，如活动性肺结核，在没有替代疗法可用时，可采用脱敏-再应用策略。

3.3 DILI的预防 预防DILI的策略主要是：避免对有潜在慢性肝病的病人应用具有潜在的肝毒性药物，或者避免被确定为具有发展DILI的遗传（药物基因组学和DILI特定生物标志物）或其他风险因素的病人应用肝毒性药物。对既往出现DILI病人，教育病人导致其DILI的药物种类，应避免病人再次服用与导致DILI药物有相同或相似化学成分的其他种类药物[10]。

3.4 DILI的个体化药学监护 随着临床药师队伍的扩大，临床药师用药教育和药学门诊用药咨询的工作不断开展，越来越多药师可参与到DILI病人的个体化药学监护中[11-14]。

在药学服务中建立DILI相关的工作模式[15]，首先建立DILI临床安全用药数据库，内容包括病人的基础信息、疾病信息、用药信息和可疑DILI用药数据库；其次建立医-药-患互动服务模式，依据安全用药数据库，医师与药师共同探讨可疑DILI药物，实现临床医师与临床药师的快速协诊服务模式[15]，并建议临床医师避免选用可疑药物，如必须用药，提醒病人定期监测肝功能。上述服务模式可为病人建立个体化的药物安全使用手册，可积极的预防DILI的再次发生，提高病人临床用药安全。

3.5 DILI用药教育 用药教育作为病人教育内容的一部分，侧重于提供治疗药物方案信息，可积极推动药物合理使用，有效促进病人用药依从性和安全性[16]，是临床药师和门诊药师工作中的重要一部分。在美国有33.8%的医院有药师对病人进行用药教育[17]。药师针对病人的具体用药，对易发生肝损伤药物要着重教育。例如镇痛药不可自动增加用药剂量或用药频次，而引起用药剂量过大。对社区老人、学校学生等群体进行正确用药教育教学，以期从学生开始培养民众的正确用药能力[18]。