结膜黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤1例并文献复习

王志鹏　高红红　陈剑

[摘要] 结膜黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）是发病率较低的一种低度恶性的淋巴瘤，有多种病因，临床上多以眼部包块就诊，易出现漏诊、误诊。本文报告了1例结膜MALT淋巴瘤局部病灶切除后复发的病人，并复习相关文献，以期为该病的临床诊断和治疗提供参考。

[关键词] 淋巴瘤，B细胞，边缘区;结膜;病例报告

[中图分类号] R733.4[文献标志码] B[文章编号] 2096-5532（2020）04-0492-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.054

[网络出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200407.0920.001.html;2020-04-07 16：52

EXTRANODAL MARGINAL ZONE B-CELL LYMPHOMA OF CONJUNCTIVAL MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW

WANG Zhipeng， GAO Honghong， CHEN Jian

（Department of Oncology， Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University， Yantai 264000， China）

[ABSTRACT]Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue （MALT lymphoma） is a type of lymphoma with a low incidence rate， low-grade malignancy， and various etiologies. Most patients attend the hospital due to ocular masses， and missed diagnosis and misdiagnosis often occur in clinical practice. This article reports a case of recurrent conjunctival MALT lymphoma after local resection and reviews related articles， in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of this disease.

[KEY WORDS] lymphoma， B-cell， marginal zone; conjunctiva; case reports

發生于结膜的黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）是一种罕见病，其发病率女性高于男性，发病年龄多在50～70岁之间，早期临床表现无特异性，可能出现局部的包块，随着病情的进展，以眼睑水肿、下垂和局部包块进行性增大为主要特征[1]。结膜MALT淋巴瘤有多种病因，临床上多以眼部包块就诊，易出现漏诊和误诊。最近我院收治1例结膜MALT淋巴瘤病人，在行局部病灶切除后复发，本文结合文献对其临床资料进行分析，以提高临床医师对结膜MALT淋巴瘤的认识。

1 病例报告

病人，男，58岁。因2年前发现眼部包块，近3个月包块进展加快，于2018年6月1日就诊于烟台毓璜顶医院。眼科查体：右眼视力0.7，左眼视力1.0;双眼运动正常，眼球无突出;右眼上眼睑下方覆盖结膜包块略肿胀，鼻上方可见结膜下包块，半透明状，活动度小，无明显压痛，约1.5 cm×1.0 cm大，看不到边界，似向框内延伸，局部稍充血。眼部平扫CT示右眼环局部不规则增粗，内侧结膜见结节样高密度影，大小约1.4 cm×0.7 cm（图1A）。排除手术禁忌证后，于本院眼科行“右眼结膜包块切除术”，术中见肿瘤较脆，呈鱼肉样，与球结膜粘连较紧，无法将肿瘤与球结膜完全剥离，给予睑裂区连同病变球结膜一并切除。术后病理检查可见弥漫分布的小淋巴细胞浸润。免疫组化检查：CD20（弥漫+），CD3（+），blc-2（-），CD21示扩大不规则增厚FDC网，CD23（-），CD5（-），CD10（-），bcl-6（-），Mum-1（-），CyclinD1（-），p53（-），kappa及Lamda示单克隆增生，Ki-67阳性率约15%（图1B、C、D）。结合形态及免疫组化结果，病变符合MALT淋巴瘤。

病人手术顺利，术后于我院血液科继续治疗，行骨髓细胞学、染色体核型、流式细胞学、颈部淋巴结超声、腹腔淋巴结超声、腹股沟淋巴结超声等检查均未见异常。而PET-CT提示：①右侧眼结膜术后，右侧眼内侧结膜区软组织密度影，18F-脱氧葡萄糖（FDG）代谢略高;②鼻眼右侧壁FDG代谢增高，考虑炎性可能性大;③双侧颈部及淋巴结，FDG代谢不高;④左肺上叶舌段片状影，FDG代谢不高，考虑炎症病变可能性大。给予多西环素0.1 g、每天2次静脉输液治疗，连用21 d后出院。嘱病人3个月后返院复查。病人复查眼部平扫CT示：右眼环局部不规则增粗，内侧结膜见结节样高密度影，大小约1.7 cm×0.8 cm;行眼部增强MRI示：右眼环局部不规则增粗，内侧结膜见结节样长T1长T2信号，大小约1.6 cm×0.7 cm，信号均匀，信号明显强化（图1E）。诊断：①右侧眼内占位，考虑淋巴瘤复发;②双侧筛窦及额窦炎。因胸腹部CT及浅表淋巴结未见异常，经讨论后给予局部计划靶区（PTV）28 Gy/14 f放疗，3个月后复查眼部MRI，未见复发灶。目前病人仍在随访当中。

2 討论

MALT淋巴瘤是一种原发于结外的小B细胞淋巴瘤，多发生在胃肠道、肺、眼附属器等部位，它占B细胞淋巴瘤的7%～8%[2]。该病是最早由ISAACSON等[3]所发现的一种惰性淋巴瘤，其疾病进展缓慢，预后相对较好。

眼附属器淋巴瘤（OAL）是影响眼眶、眼睑、泪腺和结膜的淋巴瘤统称，其中50%～90%为MALT淋巴瘤[3]。OAL病理类型主要是非霍奇金B细胞淋巴瘤，原发为霍奇金淋巴瘤者罕见[4]。OAL占所有非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[5]。结膜MALT淋巴瘤是OAL的一种，但是原发于眼结膜的MALT淋巴瘤尤为罕见。目前，MALT淋巴瘤的发病机制不明，但有研究认为与自身免疫性因素以及鹦鹉热衣原体、幽门螺杆菌等感染因素密切相关[6]。

MALT淋巴瘤组织学特点以淋巴上皮病变最具有特征，通常出现簇状的肿瘤淋巴细胞浸润并破坏部分黏膜腺体现象[7]。免疫表型大多为CD20（+）、CD10（-）、CD5（-）、CD23（-）和CyclinD1（-），并且存在免疫球蛋白或Bcl-2重排，其中IgH重排是该肿瘤的良好预后标志[8]。MALT淋巴瘤一般不表达CD10、CD5和CyclinD1，借此可以与其他病理类型的淋巴瘤相鉴别[9-10]。分子病理学和原位杂交技术可以通过显示t（11;18）、t（11;14）、t（3;14）的易位对诊断有帮助[11]。

结膜MALT淋巴瘤生长缓慢，其治疗方法主要包括手术切除、局部放疗及化疗。手术局部切除包块行组织学检查，是诊断及治疗的首要步骤。FERRERI等[12]报道了衣原体为引起眼附属器MALT淋巴瘤发病的潜在诱因，因此抗生素的治疗成为潜在的靶点。KIESEWETTER等[13]分析了多项临床试验，结果表明，使用多西环素治疗似乎是眼附属器MALT淋巴瘤的一线治疗方法。因此，本例病人给予多西环素0.1 g、每天2次静脉输液治疗，连用21 d后出院。但病人3个月后复查，眼部增强MRI提示淋巴瘤复发，可能本例病人的发病病因与鹦鹉热衣原体感染无关。有研究结果表明，中国病人结膜MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体和幽门螺杆菌等4种微生物之间似乎无相关性[14]。

当病人给予多西环素治疗无效后，放疗是另一种重要的治疗手段。有学者研究了121例眼附属器MALT淋巴瘤病人（年龄24～58岁，中位年龄58岁;约半数病人处于Ⅰ期，20%处于Ⅳ期;大多数病人有着低风险的国际预后指数），其治疗总有效率为100%，5年的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为66.1%和94.0%;局限期的病人以放疗为主要治疗措施，行放疗者的5年无进展生存率为89.9%，而未行放疗病人则为37.3%，提示眼附属器MALT淋巴瘤对放疗敏感[15]。但是眼睛的局部放疗，会带来一系列的副作用。KIM等[16]对64例眼附属器黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤（OAML）病人进行分析比较，最后得出结论：眼眶型的淋巴瘤病人更容易遭受睑板腺的严重损伤，最终导致持续的干眼症。故对患有眼眶型淋巴瘤的病人应充分了解并注意睑板腺损伤和持续性干眼症的放疗后损害。本文病人经讨论后给予局部PTV 28 Gy/14 f放疗，3个月后复查眼部MRI未见复发灶。这表明对于结膜MALT淋巴瘤，局部的放疗可以最大限度地降低复发风险。

虽然确诊时大部分结膜MALT淋巴瘤病人处于疾病早期，但仍有小部分病人出现多系统的浸润。针对这部分晚期病人，化疗联合利妥昔单抗是主要的治疗手段[17]。利妥昔单抗对CD20（+）B淋巴细胞有细胞毒性作用，是淋巴瘤最常用的免疫治疗剂[18]。在化疗方案的选择上，与其他B细胞淋巴瘤相同，一般选择经典的CHOP方案[17，19]。此外，也有学者研究表明，对于CD20（+）的结膜MALT淋巴瘤复发病人，延长应用利妥昔单抗能显著延长病人的生存周期，建议长期应用[20]。

综上所述，结膜MALT淋巴瘤的发病率低，临床症状和体征缺乏特异性，诊断依据组织病理学检查，当包块较小不易分辨时，容易误诊为结膜炎。该病治疗方式多样，早期的手术及放疗是重要的治疗手段，对于有明确的病原体感染证据者，采用多西环素等抗生素治疗也是可行的。总体而言，结膜MALT淋巴瘤预后较好。

[参考文献]

[1]ONG S J， JUNG S M， LIN H C. Conjunctival lymphoma du-ring pregnancy： a case report[J].  BMC Ophthalmology， 2017，17（1）：131.

[2]HARRIS N L， JAFFE E S， STEIN H， et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms： a propo-sal from the International Lymphoma Study Group[J].  Blood， 1994，84（5）：1361-1392.

[3]ISAACSON P， WRIGHT D H. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma[J].  Cancer， 1983，52（8）：1410-1416.

[4]COHEN V M. Treatment options for ocular adnexal lymphoma （OAL）[J]. Clin Ophthalmol， 2009，3：689-692.

[5]AKANSEL G， HENDRIX L， ERICKSON B A， et al. MRI patterns in orbital malignant lymphoma and aty pical lvmphocvtic infiltrates [J]. Enr J Radiol， 2005，53（2）：175-181.

[6]SASSONE M， PONZONI M， FERRERI AJ. Ocular adnexal marginal zone lymphoma： clinical presentation， pathogenesis， diagnosis， prognosis， and treatment[J]. Best Pract Res Clin Haematol， 2017，30（1/2）：118-130.

[7]TARELLA C， GUELI A， RUELLA M， et al. Lymphocyte transformation and autoimmune disorders[J].  Autoimmunity Reviews， 2013，12（8）：802-813.

[8]XIE Huazhi， LV Jian， JI Yong， et al. Primary hepatic mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma： a case report and li-terature review[J].  Medicine， 2019，98（13）：e15034.

[9]SAGOO M S， MEHTA H， SWAMPILLAI A J， et al. Primary intraocularlymphoma[J].  Surv Ophthalmol， 2014，59（5）：503-516.

[10]WOOLF D K， AHMED M， PLOWMAN P N. Primary lymphoma of the ocular adnexa （orbital lymphoma） and primary intraocular lymphoma[J].  Clinical Oncology， 2012，24（5）：339-344.

[11]DA CUNHA SANTOS G， KO H M， GEDDIE W R， et al. Targeted use of fluorescence in situ hybridization （FISH） incytospin preparations： results of 298 fine needle aspirates of B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Cancer Cytopathol， 2010，118（5）：250-258.

[12]FERRERI A J， GUIDOBONI M， PONZONI M， et al. Evidence for an association between chlamydia psittaci and ocular adnexal lymphomas[J].  Journal of the National Cancer Institute， 2004，96（8）：586-594.

[13]KIESEWETTER B， RADERER M. Antibiotic therapy in nongastrointestinal MALT lymphoma： a review of the literature[J].  Blood， 2013，122（8）：1350-1357.

[14]CAI Jiping， CHENG Jinwei， MA Xiaoye， et al. Lack of association of conjunctival MALT lymphoma with Chlamydiae or Helicobacter pylori in a cohort of Chinese patients[J].  Medical Science Monitor： International Medical Journal of Experimental and Clinical Research， 2012，18（2）：BR84-BR88.

[15]SERESIRIKACHORN K， NORASETTHADA L， AUSAYAKHUN S， et al. Clinical presentation and treatment outcomes of primary ocular adnexal MALT lymphoma in Thailand[J].  Blood Research， 2018，53（4）：307-313.

[16]KIM S E， YANG H J， YANG S W. Effects of radiation the-rapy on the meibomian glands and dry eye in patients with ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. BMC Ophthalmol， 2020，20（1）：24.

[17]TSAI P S， COLBY K A. Treatment of conjunctival lymphomas[J]. Semin Ophthalmol， 2005，20（4）：239-246.

[18]SHOME D， ESMAELI B. Targeted monoclonal antibody the-rapy and radioimmunotherapy for lymphoproliferative disorders of the ocular adnexa[J].Curr Opin Ophthalmol， 2008，19（5）：414-421.

[19]MIKKELSEN L H， WRTZ N S， HEEGAARD S. Recent advances in treating extraocular lymphomas[J]. Expert Rev Ophthalmol， 2018，13（4）：205-217.

[20]CELIKER H， TOKER E， KAYGUSUZ ATAGUNDUZ I. A case of conjunctival MALT lymphoma： successfully treated with solely extended rituximab therapy[J].  International Ophthalmology， 2019，39（3）：687-691.

（本文編辑 马伟平）

[收稿日期]2019-04-05; [修订日期]2020-02-22

[基金项目]中华国际医学交流基金会先声抗肿瘤治疗专项科研基金（Z-2014-06-15325）

[第一作者]王志鹏（1994-），男，硕士研究生。

[通信作者]陈剑（1974-），男，博士，主任医师，博士生导师。E-mail：jianchen2005@gmail.com。