中性粒细胞/淋巴细胞与脑梗死复发的关系

刘 洁 陈 璐 黄小雨 肖成华 王炎强

急性脑梗死是我国最常见的脑卒中类型，约占80%～85%[1]。炎性反应可促进脑梗死的发生和发展[2]。NLR是近年来提出的一种新的炎性指标，已被证实与脑梗死的发病、进展及预后相关[3，4]。研究表明，脑梗死患者约5%～20%有复发的风险，且病死率和残疾率随着复发次数的增多而显著升高[5]。但NLR与脑梗死复发的关系尚不完全清楚，本研究旨在探讨二者的相关性，以指导脑梗死的治疗和预防。

对象与方法

1.研究对象:收集2018年6月～2019年6月在徐州医科大学附属医院神经内科住院治疗的发病在72h以内、符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》诊断标准[6]的中老年急性脑梗死患者186例，均有临床症状，且在头颅CT或MRI上可找到对应的病灶。排除标准：①TIA；②头颅CT或MRI证实为脑出血或脑肿瘤等；③已经接受溶栓或血管内治疗的患者；④合并急慢性感染；⑤近3个月内有手术或创伤史；⑥合并急性心肌梗死；⑦合并严重的肝肾功能不全；⑧合并血液系统疾病或恶性肿瘤；⑨合并免疫系统疾病；⑩发病前2周内服用过抗炎药物、免疫抑制剂或激素；临床资料不完整者。进一步将患者分为2组，首发组和复发组，复发是指经治疗后症状好转或消失的患者，再次出现新的同侧或对侧中枢神经系统缺损的症状或体征,且经头颅CT或MRI证实有对应的新发病灶[7]。另收集笔者医院同期资料完整的健康体检者92例作为对照组，两组间性别构成、年龄具有可比性(P>0.05)。

2.基线资料的收集:收集所有研究对象的一般资料，包括性别、年龄、既往史(高血压、糖尿病、心房颤动)、个人史(吸烟、饮酒)等。

3.血常规和其他脑血管病相关因素的收集:入院第2天清晨采集所有患者的空腹外周血，送检验科测定中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，并测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、脂蛋白a[LP(a)]、高密度脂蛋白(HDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、糖化血红蛋白(HbA1c)、纤维蛋白原(FBG)等，并计算NLR值。

结 果

1.脑梗死患者与对照组相关指标比较:两组性别、饮酒史人数所占比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，脑梗死组吸烟人数所占比例明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。两组TC、TG、LDL比较差异均无统计学意义(P>0.05)，脑梗死组中性粒细胞计数、FPG、HbA1c、FBG均明显高于对照组，HDL、淋巴细胞计数明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。脑梗死组NLR、CRP、Hcy均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组LP(a)比较,差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表1 脑梗死组与对照组一般资料比较

表2 脑梗死组与对照组血液指标比较

2.首发组和复发组相关指标比较：两组患者性别、饮酒史、糖尿病人数所占比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，复发组吸烟、高血压、心房颤动人数所占比例均明显高于首发组，差异均有统计学意义(P<0.05)。复发组年龄明显高于首发组，差异有统计学意义(P<0.05,表3)。两组患者TC、TG、HDL、LDL、HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)，复发组中性粒细胞计数、FPG、FBG均明显高于首发组，淋巴细胞计数明显低于首发组，差异均有统计学意义(P<0.05)。复发组NLR、CRP、Hcy均明显高于首发组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组患者LP(a)比较差异无统计学意义(P>0.05,表4)。

表3 首发组和复发组一般资料比较

表4 首发组和复发组血液指标比较

3.影响脑梗死患者发生复发的危险因素分析：以患者是否复发为因变量，以单因素分析中有意义的指标为自变量(包括年龄、吸烟、高血压、心房颤动、FPG、CRP、Hcy、NLR、FBG)。采用条件法建立二元Logistic回归模型，NLR、Hcy、年龄、高血压、心房颤动在模型中差异均有统计学意义(P<0.05)，且均为影响脑梗患者发生复发的危险因素，即年龄每增加1岁，患者发生复发的风险将变为原来的1.051倍；NLR每增加1个单位，患者发生复发的风险将变为原来的1.149倍；Hcy每增加一个单位，患者发生复发的风险将变为原来的1.075倍；高血压患者发生复发的风险是非高血压患者的3.108倍；心房颤动患者发生复发的风险是非心房颤动患者的4.498倍(表5)。

表5 影响脑梗死患者复发的Logistic分析

4.NLR、Hcy对脑梗死复发的ROC曲线分析:NLR、Hcy、NLR+Hcy诊断脑梗死复发的曲线下面积分别为0.762、0.708、0.821，各指标诊断脑梗死复发差异均有统计学意义(P<0.05)。其中NLR与Hcy联合诊断脑梗死复发的曲线下面积最大。NLR诊断脑梗死复发的阈值为3.01，对应的敏感度和特异性分别为72.5%、71.9%；Hcy诊断脑梗死复发的阈值为22.80，对应的敏感度和特异性分别为54.9%、88.9%(表6，图1)。

表6 NLR、Hcy以及二者联合诊断脑梗死复发的ROC曲线

图1 NLR、Hcy以及联合诊断脑梗死复发的ROC曲线

讨 论

脑梗死具有较高的病死率和残疾率，且脑梗死复发所带来的危害往往更大，即使在有效控制了血压、血糖等危险因素后，仍有一定比例的患者再发脑梗死。因此不断探索与脑梗死复发有关的危险因素，对脑梗死的二级预防和治疗至关重要。

目前研究显示，NLR是射频消融术后心房颤动早期复发的预测因子，与肿瘤的复发和预后关系密切[8，9]。越来越多的研究也表明，NLR与脑梗死的预后相关，Kocaturk等[3]研究发现NLR与急性前循环梗死的梗死体积显著相关。此外，NLR是脑梗死患者3个月病死率的独立预测因子。另有研究表明，血清NLR水平与大动脉粥样硬化型脑梗死的早期神经功能恶化相关[4]。本研究主要探究了NLR与脑梗死复发的关系，结果显示，脑梗死组中性粒细胞计数和NLR水平较健康对照组升高，而淋巴细胞计数较对照组降低，与既往报道一致。进一步比较脑梗死患者首发组和复发组的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和NLR值，笔者发现，复发组中性粒细胞计数和NLR值均显著高于首发组，淋巴细胞计数则低于首发组，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素回归分析显示，NLR为脑梗死复发的独立危险因素。急性缺血性脑卒中发生后，会激发炎性免疫反应，引起交感神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增强，血浆中的儿茶酚胺和皮质醇释放增多，刺激附着在血管壁及骨髓中的中性粒细胞释放，并引起免疫抑制，结果导致脑梗死患者外周血中性粒细胞计数增高，淋巴细胞计数降低，这种变化在脑梗死后数小时内非常明显，并且持续至少6天[10，11]。慢性炎性反应参与动脉粥样硬化的发生、发展并加速斑块的破裂[12]。动脉粥样硬化斑块与脑梗死的发病部位、发生率、复发率均有显著的相关性[13]。国外一项研究发现，NLR是颈动脉斑块存在的强烈预测指标[14]。有研究发现，NLR与颅外颈动脉狭窄程度相关，而脑梗死患者若合并颈动脉狭窄，则脑梗死复发的风险显著增加[15，16]。

本研究显示，年龄、高血压、心房颤动、Hcy是脑梗死复发的独立危险因素。年龄是无法干预的危险因素，55岁以后，年龄每增加10岁，脑梗死的风险会增加2倍。年龄越大,脑梗死复发风险越高。由于年龄是不可控因素,因此控制可控因素，对预防脑梗死再发有重要意义。高血压和高Hcy均为脑梗死可干预的危险因素，两者可合并存在，Hcy>10μmol/L 的原发性高血压称为“H型高血压”[17]。有研究表明单纯高血压或单纯高Hcy的患者出现脑梗死的概率分别为血压和Hcy正常者的3.6倍和8.2倍，而两者同时升高则可使发生心脑血管事件的风险增长12倍[18]。因此对高血压合并高Hcy的患者更应早期干预，这样可明显降低脑梗死的复发率。在调整其他血管风险因素的影响后，仅心房颤动可使脑卒中的风险增加3～4倍。本研究显示，复发组心房颤动患者所占比例远高于首发组，进一步二分类Logistic回归分析显示，心房颤动患者发生复发的风险是非心房颤动患者的4.498倍，说明心房颤动也是脑梗死复发的危险因素。抗凝治疗可降低缺血性脑卒中发病和复发风险，但中国患者普遍依从性低，一方面来自对可能会造成出血的担忧，一些新型药物虽大大降低了出血的风险，但并非对所有心房颤动患者均适用且费用昂贵；另一方面需经常复查血以调整药物剂量，导致许多患者为避免繁琐停药。Chao等的研究表明，戒烟、维持正常BMI、控制好血压和血糖可能会大大降低心房颤动患者缺血性脑卒中的风险。因此对于心房颤动患者，除了要加强抗凝治疗管理，也要注重生活方式和危险因素的干预。

本研究通过ROC曲线进一步比较NLR、Hcy以及二者联合对脑梗死复发的诊断价值，结果为NLR、Hcy对脑梗死复发均有一定的诊断价值，当NLR截断值为3.01时，诊断脑梗死复发的敏感度和特异性分别为72.5%和71.9%，当Hcy截断值为22.8时，诊断脑梗死复发的敏感度和特异性分别为54.9%和88.9%，但NLR+Hcy诊断脑梗死的曲线下面积最大，说明二者联合对脑梗死复发有更高的诊断价值。

综上所述，NLR与脑梗死的发生、发展和复发均有一定的相关性，这证实了炎症和免疫在脑梗死中所起的作用，作为潜在的治疗靶点，为脑梗死的治疗提供了新的视角。有研究发现体育锻炼可以降低CRP水平，而NLR与CRP水平相关[19,20]。因此笔者认为体育锻炼可能会对NLR产生类似影响，此外，体育锻炼可以改善自主神经系统的功能，也会引起NLR的改变，因此除了控制危险因素，改变生活方式对脑梗死的预防也具有重要意义。